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许多细菌、病毒和真菌（如酵母菌）都能产生热原。热原是微量即可引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。主要物质为细菌内毒素、胞壁酰二肽及其他抗原抗体复合物、半抗体原物质和某些药物（类固醇）等。 1、细菌内毒素一般指革兰阴性细菌细胞壁的结构成分，主要是脂多糖。 2、细菌内毒素生物学活性可分为两类：一是致病作用，一是保护性反应。 3、其他理化特性①耐热性：120℃加热4h，可破坏98%。180℃加热2h或250℃加热30min，才可彻底破坏。②滤过性：其体积小，约在1~5nm之间，故能通过滤器进入滤液中。③具有水溶性及不挥发性。④能被强酸、强碱和氧化剂破坏 4、热源引入的途径 从溶剂中带进 从原料中带进 从容器、用具、管道和装置等带进 制备过程中的污染 从输液器带入 5、消除细菌内毒素的方法 高温破坏法：可用180℃干烤3~4h或250℃干烤30min。 吸附法：一般选用活性炭。 蒸馏法：此法仅限于制备蒸馏水。 化学酸碱和氧化法。 离子交换法。 反渗透法。 凝胶过滤法。 超滤法 药品微生物污染：微生物的产生、附着而给药品及生产环境带来不良影响。药品的微生物污染也称染菌。 污染药品的细菌：常见污染药物制剂的细菌是一些生命力较强的细菌，如：葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草杆菌及一些霉菌，抵抗力弱的细菌一般不易造成污染。 药品的微生物污染源：空气、水、厂房与设备、药品生产用原辅料、包装材料、昆虫和其它啮齿动物、生产操作人员 下列术语常用于表示物理或化学方法对微生物的杀灭程度 消毒：杀死物体上病源微生物的方法,并不一定能杀死细菌的芽胞。消毒所用的试剂称为消毒剂。 灭菌：杀灭物体上所有微生物的方法。灭菌比消毒要求高，包括杀灭细菌芽孢在内的全部病原微生物和非病原微生物。 抑菌：抑制体内或体外细菌的生长繁殖。常用的抑菌剂为各种抗生素，可抑制细菌的繁殖。 防腐：防止或抑制体外细菌生长繁殖的方法，细菌一般不死亡。同一种化学药品在高浓度时为消毒剂，低浓度时常为防腐剂。 无菌：不存在活的细菌。防止细菌进入人体或其他物品的操作技术，为无菌操作。 芽孢是细菌的休眠体，在适宜的条件下可以重新转变成为营养态细胞； 一般的芽孢在普通的条件下可保存几年至几十年的生活力；世界上最古老的芽孢：2.5亿年； 其对热力、干燥、辐射、化学消毒等理化因素有强大的抵抗力； 杀灭芽胞最可靠的方法是高压蒸汽灭菌。 一、物理灭菌方法 热力灭菌法 辐射杀菌法 滤过除菌法 超声波杀菌法 干燥与低温抑菌法 热力灭菌法：使蛋白质、酶及核酸永久性破环，细胞膜溶解，导致细胞发生不可逆转的死亡。 1、干热灭菌法—采用灼烧或干热空气灭菌 ，使用方便，适用于玻璃器皿和瓷器等耐高温的固体物的灭菌 。 2、湿热灭菌法—利用热蒸汽杀死微生物。 高压蒸汽灭菌：利用高温高压蒸汽进行灭菌的方法 ，蒸汽的穿透力较热空气强可以杀死一切微生物，包括细菌的芽孢，真菌的孢子或休眠体等耐高温的个体 。最可靠最适用最广泛的灭菌方法。 辐射灭菌法 1、紫外线：波长200-300nm的紫外线具有杀 菌作用。穿透物质的能力很差，一般要求紫外灯距离照射物不超过1.0米为宜 2、电离辐射 高速电子、X射线、γ射线 3、微波 波长1mm~1m 滤过除菌法 用物理阻留的方法将液体或空气中的细菌除去,以达到除菌目的。 滤菌器含有微细小孔≤0.22微米,只允许液体或气体通过,而大于孔径的细菌等颗粒不能通过 。 适用范围：血清、毒素、抗生素以及空气等的除菌。 二、化学灭菌方法 许多化学药物能影响微生物的化学组成、物理结构和生理活性，从而发挥防腐、消毒及灭菌的作用。 洁净室(区)应定期消毒，使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。 类别 作用机制 常用种类 用途 酚类 蛋白变性，细胞膜损伤 石炭酸 地面、器具表面、皮肤消毒 醇类 蛋白变性 75％酒精 皮肤、体温计消毒 氧化剂 氧化、蛋白沉淀 二氧化氯 地面、器具表面、皮肤消毒 重金属盐 氧化、蛋白酶变性 红汞、硫柳汞 皮肤、粘膜、小创伤消毒 氧化剂 氧化、蛋白沉淀 过氧乙酸、碘酒 塑料、玻璃器材、皮肤消毒 表面活性剂 蛋白变性，细胞膜损伤 0.1％新洁而灭 地面、器具表面、皮肤消毒 1.了解污染源 对药品生产全过程可能造成污染的来源，进行深入的了解研究，从而设计一个完好的生产工艺，制定规章制度和标准操作规程，从各个环节采取消毒和卫生措施来防止微生物污染，使产品达到所要求的卫生学质量，包括稳定性及各种微生物参数。 2.进行微生物监测 在药品生产过程中，应按GMP要求不断进行各项微生物卫生学监测。例如：对洁净室空