1药物化学第镇静催眠药和抗癫痫药解析.ppt

氟地西泮（a）、氟托西泮（b）、硝西泮（c）、氯硝西泮（d）、奥沙西泮（e） 扎来普隆：1999年上市 佐匹克隆 精神病 氯氮平 抑郁症,是当前最常见的心理障碍。全世界有1.2亿人蒙受抑郁症的折磨,中国有超过2600万人罹患此症。抑郁症就像一种瘟疫,大肆蔓延,却又无声无息。抑郁症患者常有痛苦的内心体验,是“世界上最消极悲伤的人”,自杀率高达12%-14%,所以称“隐性杀手”,也有人称“第一号杀手”。 2008年9月8日,韩国演员安在焕自杀,不过一个月,韩国具有“国民女星”地位的崔真实自杀的消息再次带给人们极大震撼。从演员李恩珠开始,到演员郑多彬、歌手U-Nee以及10月4日自杀的变性艺人张彩苑,6日自杀的金智厚,就像传染病一样,一个接着一个明星自杀事件在韩国近期接连不断发生。追究起来,抑郁发作是这些影视明星背后的隐形杀手。 总结 第六七八章、中枢神经系统药物镇静催眠药： 掌握巴比妥类结构通式，化学通性、构效关系以及代表药物苯巴比妥、异戊巴比妥，熟悉这类药物的代谢规律。掌握异戊巴比妥的合成。 掌握苯骈二氮杂卓类地西泮(安定)和奥沙西泮(去甲羟安定)，熟悉两者的性质；熟悉硝基安定、美沙唑仑、艾斯唑仑、阿普唑仑和三唑仑等；了解地西泮的代谢规律；掌握唑吡坦。 抗癫痫药：掌握苯妥因结构，熟悉它的性质，了解代谢；掌握卡马西平。 抗精神失常药 了解吩噻嗪类的发展；掌握代表药物氯丙嗪的合成、性质，熟悉其代谢规律；掌握奋乃静、氟奋乃静，了解氯普噻吨(泰尔登)、氯氮平。掌握氟哌啶醇，掌握这类的SAR。 抗抑郁药，了解丙米嗪，阿米替林、多塞平和氟西汀。 镇痛药：了解吗啡的结构修饰，激动剂与拮抗剂的结构差异；熟悉可待因(尤其用途)，烯丙吗啡，纳洛酮；掌握吗啡及其性质(三点)、熟悉其代谢规律。 合成代用品：掌握哌替啶并熟悉其代谢，熟悉去痛定和芬太尼；掌握美沙酮和喷他佐辛；了解这类药物的构效关系。 二、半合成类-吗啡及其结构改造 吗啡分子中可被修饰的部位: 3，6位醇羟基，7、8位间的双键，17位N的取代基。 （一）3，6，17位的结构改造 镇痛作用强于吗啡，易成瘾，称为“毒品之王” 主要用于阿片受体激动药急性中毒的解救。适用于吗啡、哌替啶等镇痛药逾量中毒。用于复合全麻结束时拮抗阿片受体激动药的残余作用，以恢复自主呼吸。可激发戒断症状，用于对吗啡类药是否成瘾的诊断。 ——阿片受体专一性拮抗剂 【药理毒理】本品为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。 【适应症】本品是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药。主要用于：1．解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药的呼吸抑制，并使病人苏醒。2．拮抗麻醉性镇痛药的残余作用。新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用本品拮抗。3．解救急性乙醇中毒：静注纳洛酮0.4～0.6mg，可使患者清醒。4．对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，静注0.2～0.4mg可激发戒断症状，有诊断价值。5．促醒作用，可能通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。 （二）C环的改造 ——增强活性 镇痛作用为吗啡的3-5倍 镇痛作用强于吗啡10倍， 但成瘾性更高 1、将7、8位间双键氢化还原，6位羟基氧化成酮 2、6位和14位以乙烯基或乙撑基连接（又增加了一个环） 用作研究阿片受体的工具药物 镇痛作用强于埃托啡 三、受体与药物 μ-(mu-), κ-(kappa-)， δ-(delta-)，σ四种亚型 吗啡是前三种受体的激动剂 1、κ受体激动剂——镇痛和镇静，副作用较轻 2、μ-δ激动剂——镇痛活性最强，成瘾性最强，副作用很多 μ1：纯镇静作用的受体 μ2：与副作用有关 （一）受体 3，δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显 （二）吗啡镇痛药的构效关系 N R2 O O R O R1 H 1 3 6 7 8 17 9 5 11 12 13 14 15 16 A B C D E 基本的结构 酚羟基为活性必需，醚化， 酰化使活性与成瘾性都下降 双键打开，活性与 成瘾性都增加 6位羟基的任何变化， 活性与成瘾性都增加 N是镇痛活性的关键，可被不同 取代基取代，从激动转为拮抗 三、合成代用品 哌啶类、开链类、苯吗喃 l-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 ·HCl 盐酸哌替啶（Pethidine）1939年意外发现 μ-受体激动剂 度冷丁（Dolantin） （一）哌啶类 1、用途 主要用于