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不对称催化与手性药物的合成 Contents 一、前言 二、不对称合成技术的发展 不对称催化合成一般指利用合理设计的手性催化剂(Cat*)作为手性模板控制反应物的对映面，将大量潜手性底物选择性地转化成特定构型的产物，实现手性放大和手性增殖。 三、不对称催化在手性药物合成的应用 ①不对称催化氢化 不对称催化氢化是研究最早、成果最突出的领域之一，关键是合成与金属相匹配的手性配体，将其用于各种含双键化合物的不对称催化氢化反应，获得高立体选择性和高催化活性。 在20 世纪70 年代,美国Monsanto公司就成功地应用不对称催化氢化合成了用于治疗帕金森病的L-多巴,合成路线如下: ②不对称催化氧化 ⑵不对称双羟化 手性配体：金鸡钠碱[(DHQ)2PHAL] 催化剂：四氧化锇 氧化剂：叔丁基过氧化氢 生物酶催化的特点 与化学试剂催化的共性： 能够改变化学反应速度，不能改变化学反应平衡 形成过度态，降低反应的活化能 酶催化的优势： 酶催化反应条件温和 酶催化反应速度快、效率高 酶催化剂用量少 高选择性（底物、区域、位点、立体） 环境友好 邻近效应 定向效应 酸碱共同催化 应力作用 ①生物催化的不对称水解反应 微生物或酶催化的水解反应可以控制立体选择性， 从而创造光学活性体。例： ②生物催化的不对称还原反应 用于不对称还原反应的氧化还原酶须有辅酶参与。所需辅酶绝大多数是NDA(H)及其相应的酸NADP(H)。 C＝C双键的还原： ③生物催化的不对称氧化反应 生物体内的氧化反应存在多重可能性，如果利用单一酶或抑制了副反应的微生物，则可进行各种目的氧化反应。 生物酶催化的不对称反应的应用 生物酶催化的缺点及解决方法 缺点： 生物酶催化反应的可操作范围一般比较窄； 稳定性差，容易失活； 酶一般仅在水溶液中表现出最高的催化活性； 酶的活性容易被底物或产物所抑制； 酶是生物大分子，可能会引起过敏反应。 四、结束语 手性药物研究是一个跨学科的前沿研究领域。发现和发展新型、高效的具有广泛通用性的不对称催化反应,并能将反应成功地应用于手性药物或其前体中间体和手性分子的合成是这一研究领域的首要目标。 手性配体——手性催化剂的根源 手性膦、手性胺、手性硫化物等 在手性配体中，除具有手性原子的配体以外，还有一类手性配体本身并不具有任何手性原子，但由于分子具有C2对称性而具有手性，这类配体中最具代表性的是BINAP： * * * * 前言 不对称合成技术的发展 不对称催化在手性药物合成的应用 结束语 1 2 3 4 镜平面 对映体 A 对映体 B 手性是指物质的一种不对称性，好比人的左手和右手的关系。手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性的识别。 ×100% 从表中认识到手性化合物的对映体构型与药效有非常重要的关系,一般手性药只有其中一个对映体具有生理活性。含手性结构药物的两个对映体,其生物活性往往存在很大差异,可以相差数十倍、百倍甚至完全相反的药理作用或毒性。 全世界手性化合物需求逐年上升 350 452 614 706 812 934 1180 1330 1718 2000 0 300 600 900 1200 1500 1800 2100 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2005 2008 (Unit: 100 million $) A 手性源的不对称反应 B 手性助剂的不对称反应 C 手性试剂的不对称反应 D 不对称催化反应 T* A Cat* 化学催化不对称合成法 不对称催化氢化 不对称催化氧化 不对称催化环丙烷化 不对称催化羰基还原反应 生物酶催化法 水解反应 酯化反应 还原反应 氧化反应 不对称催化合成法 化学催化不对称合成法 关键步骤 ⑴不对称环氧化 特点 各种烯丙醇都能达到 较高的选择性 能预见产物的绝对构型 酒石酸二乙酯 β-受体阻滞剂(S)-心得安的合成： 紫杉醇边链的合成： 锁-钥学说 诱导契合学说 三点结合学说 生物酶催化机理 内消旋对称二酯，单侧水解生成手性单酯 羰基的还原： 延胡索酸加成合成L－天冬氨酸亦属此类反应。 内消旋二醇单面羟基 氧化脱氢，得内酯。 C-H键的氧化： 醇的氧化： 生物酶催化不对称合成法生产 L-赖氨酸 生物酶催化的不对称反应的应用 解决方法： 生物技术角度： 生物培育 生物筛选 基因、蛋白质工程技术 改造 化学的角度： 化学修饰 固载化 手性膦配体 含Sp2杂化的苯环骨架 很强的空间效应 高的极性 *