031拟胆碱药d要点.ppt

乙酰胆碱与酯酶结合图 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 过渡态A不稳定 酶的复能 AChE处于酰化态无活性 乙酰化酶B 可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 临床使用的抗胆碱酯酶药 不可逆胆碱酯酶抑制剂 酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂，有机磷酸酯类 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂 军用毒气 塔崩 沙林 梭曼 4、Neostigmine作用特点 可逆性胆碱酯酶抑制剂； 本品口服，注射用甲硫酸盐(CH3SO4-) 用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留； 新AChE抑制剂--抗老年痴呆药 主要学习内容 掌握拟胆碱药的分类 掌握溴新斯的明的结构、作用特点 了解抗老年痴呆药 第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs 传入 传出 拟胆碱药，抗胆碱药 全部副交感神经，全部交感神经节前 纤维，极少节后； 拟肾上腺素，抗肾上腺素药 大部分交感神经节后纤维 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药 第一节　拟胆碱药 Cholinergic Drugs 乙酰胆碱的作用 （Acetylcholine，ACh） 化学递质 躯体神经 交感神经节前神经元 和全部副交感神经 乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内 乙酰胆碱的失活 被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活 胆碱能神经系统用药分类 拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶 胆碱能受体分类及生理效应 烟碱型（N） N1 神经节兴奋； 毒覃碱型（M） 心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩， 缩瞳，汗腺分泌增加； N2 骨骼肌收缩； M-胆碱受体 毒蕈碱型受体 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上 N-胆碱受体 烟碱型胆碱受体 对烟碱（Nicotine）比较敏感 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上 拟胆碱药分类 胆碱受体激动剂 氯贝胆碱，毛果芸香碱； （直接拟胆碱药） 胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明，毒扁豆碱； （间接拟胆碱药） 一、胆碱受体激动剂 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M- 和 N- 产生M样作用及N样作用 氯贝胆碱 　Bethanechol Chloride 1、结构和化学名 （±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 2-[(Aminocarbonyl) oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 2、发现 先导物-乙酰胆碱 乙酰胆碱具有十分重要的生理作用 无临床实用价值 -选择性不高 -极易被水解 在胃部 酸 水解 在血液 化学或胆碱酯酶 水解 对乙酰胆碱进行结构改造 目标 性质较稳定 较高选择性 Bethanechol是成功实例 -羰基碳的亲电性较乙酰基为低 -不易被化学和酶促水解 3、拟胆碱药物的构效关系 “五原子规则” 活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （H－C－C－O－C－C－N） 4、作用 M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统的作用几无影响 作用时间较乙酰胆碱长 不易被胆碱酯酶水解 用途 手术后腹气胀，尿潴留 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 5、其他胆碱受体激动剂 卡巴胆碱 毛果芸香碱 毒蕈碱 醋克利定 毛果芸香碱 （匹鲁卡品） 用于原发性青光眼 毛果芸香碱 研究热点 治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） AD是引起老年痴呆的主要原因 呫诺美林 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药 用于治疗重症肌无力，青光眼 新近开发用于抗老年性痴呆 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 1、结构和化学名 溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 结构特点 三部分组成 氨基甲酸酯 芳香环 季铵碱阳离子 2、发展 对毒扁豆碱的结构简化 芳香胺代替三环结构 季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用 N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解 毒扁豆碱