胰岛素的分子传导通路.pdfVIP

F3-Round2 By Zhu Dongdong M.D 胰岛素信号传导 1.磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）途径 （1）胰岛素结合胰岛素受体的α亚基，解除它对β亚基的抑制； 胰岛素受体（一种糖蛋白）属于一个酪氨酸激酶受体亚家族，这个亚家族包括了类胰岛素生长因子受 体和胰岛素受体相关受体。这些受体是由两个α亚基（穿过细胞膜，一端暴露在细胞膜表面，具有胰岛素 结合位点）和两个β亚基（由包膜向包浆延伸，是胰岛素引发细胞膜与细胞内效应的功能单位）组成的异 四聚体蛋白，就像异构酶一样，α亚基抑制了β亚基的酪氨酸激酶活性。 （2 ）β亚基中酪氨酸激酶被激活，使受体磷酸化； IR 除了酪氨酸磷酸化外，在近膜结构及 C 端结构域的丝氨酸及苏氨酸残基可被 PKC 磷酸化，受体 Ser/Thr 磷酸化的作用与酪氨酸酸化相反，对IRTK 活性起负面调控作用。 （3 ）β亚基的构象发生变化，使受体底物（IRs）与TK 的催化位点相接触，IRs 激活； 非活化状态下，TK 的催化位点被活化袢掩盖，使其不能与ATP 及受体底物接触。抑制β亚基作用解除 后，活化袢上的酪氨酸残基自身磷酸化，引起构象上的变化，从而使ATP 及受体底物（IRs）与TK 的催化 位点相接触，而使受体底物蛋白上的酪氨酸残基磷酸化。 （5 ）IRS蛋白激活后，募集和活化PI3K； 募集多种信号传导（SH2）蛋白。IRs 家族包括4 种异构体蛋白，IRS-1~4。他们具有共同的结构特征， 但拥有不同的组织分布和功能。IRS 蛋白的激活可募集和活化多种信号传导蛋白，介导多向性信号传导效 应。通过多种受体分享使用IRS 蛋白，胰岛素和其他激素、细胞因子之间进行着重要的联系和功能调节。 （6 ）活化的PI3K 继而催化细胞膜磷脂酰肌醇（PI）磷酸化生成PIP2 和PIP3； PI3K 的P85 调节亚基通过SH2 结构域与磷酸化受体结合，解除对P110 催化亚基抑制作用，导致PI3K 活化。 （7 ）PIP3 作为第二信使将Akt 、PDK 募集到包膜区（PTEN 传导通路），PDK 磷酸化活化Akt ； PDK 磷酸化Akt 的丝氨酸和苏氨酸残基，诱发后续的级联反应。 （8 ）促进葡萄糖转运体GLUT1，GLUT4 转位到细胞膜上，提取葡萄糖。 2. CAP/Cb1/Tc10 途径 Cb1 为 IR 底物之一，CAP 属于适配蛋白家族，最后激活Tc10，活化的Tc10 为GLUT4 的转位提供了与 PI3K 途径相平行的第二信号；Tc10 促进葡萄糖转运的具体机制尚不清楚, 可能通过直接调控细胞骨架的重 排, 促使GLUT4 外吐或停靠至细胞膜。 3. Ras MAPK 途径 Ras MAPK 途径主要参与促进细胞的生长、增殖及分化。 肥胖与胰岛素抵抗 1.脂肪因子 1.1 瘦素 瘦素是由白色脂肪细胞分泌的一宗由167 个氨基酸组成的蛋白质，以游离和结合形式存在于血浆，游 离形式为其活性形式。瘦素的主要生理功能是调控进食、能量消耗及体重。早期研究认为，瘦素主要通过 中枢神经系统使机体产生饱食感、抑制食欲、增加活动量以使脂肪消耗，并维持正常的机体活动、体温和 生殖功能。近期研究发现瘦素尚有广泛的外周生理作用。 （1）许多研究表明瘦素对胰岛素敏感性可产生有益的影响 瘦素基因缺陷的小鼠出现非饮食依赖型的肥胖和严重的胰岛素抵抗，施以外源瘦素后，体重减轻，糖 耐量及胰岛素敏感性显著改善。瘦素同样能提高正常大鼠糖代谢能力。Sivitz 将雄性SD 大鼠分组持续48h 皮下注射leptin 或赋形剂( vehicle) , 各组大鼠在实验期间均禁食以排除食物可能造成的影响, 结果发 现大剂量leptin 组( 10. 0LgPh) 较赋形剂组血糖、血浆胰岛素显著降低, 小剂量( 1. 0LgPh) 也可引起 血糖、血浆胰岛素下降。Sivitz 进一步用高胰岛素葡萄糖钳夹技术将血糖维持在60mgP100ml 和90mgP100ml, 结果发现瘦素使用组葡萄糖利用率较对照组可分别提高29%及30%。 （2）大多数的肥胖患者存在着高瘦素血症，胰岛素抵抗并存 许多学者倾向于造成这一现象的原因可能是瘦素抵抗。 （3）瘦素抵抗诱导了胰岛素抵抗的产生 Wang 等发现, 过度饮食能迅速诱导大鼠出现肥胖、高胰岛素血症和高瘦素血症, 但升高的瘦素不能 有效地抑制食欲及体重增长; 同时外源性瘦素在该大鼠体内的作用效率亦显著下降。