肾小管间质纤维化发病机制与治疗进展.docVIP

第三十六章 肾小管间质纤维化的进展 ）γ和HGF。第三期是纤维形成期，表现为基质蛋白合成增加和（或）降解减少，间质内原有的和新形成的基质蛋白开始沉积。第四期是肾脏结构毁损期，表现间质基质蛋白过度沉积，小管及管周毛细血管网毁损，完整的肾单位减少，肾小球滤过率下降，最终导致肾脏硬化。经典的观点认为肾小管-间质纤维化的主要过程为：各种致病因素引起肾脏损伤后，肾小管上皮细胞释放致炎因子，如趋化因子（MCP-1、RANTES、IL-8、IL-10）和化学趋化物，诱导巨噬细胞浸润到肾间质。巨噬细胞和活化的肾小管上皮细胞释放大量的细胞因子，这些细胞因子及血管活性物质激活肾间质固有细胞，一方面促使间质成纤维细胞和小管上皮细胞转变为肌成纤维细胞，合成大量的胞外基质（extracellular matrix, ECM），另一方面由于基质蛋白降解酶活性降低，蛋白酶抑制物活性增强，因此ECM大量堆积，促使小管间质纤维化的发生。 （一）肾间质成纤维细胞和肌成纤维细胞 正常情况下间质成纤维细胞处于静息状态，是一类低代谢、非激活状态的细胞，其表面标志有波形蛋白（Vimetin）、成纤维细胞特异性蛋白1（fibroblast specific protein 1, FSP-1）。它能合成许多胞外基质成分如纤维连接蛋白（fibronectin, Fn）细胞外基质影响及环境因素的刺激,成纤维细胞可转为肌成纤维细胞；②骨髓源性干细胞；③循环纤维细胞；④小管上皮细胞间充质转变（epithelial mesenchymal transition, EMT)，其中EMT是肾脏纤维化中MFB的主要来源。在纤维化疾病愈合过程中，这些活化的成纤维细胞是怎样被清除的尚未阐明，可能有①细胞凋亡(cell apoptosis)；②恢复到静息的表型（quiescent phenotype）EMT的方式形成中胚层和内胚层其他结构的细胞。成体分化发育成熟的上皮细胞在炎症、创伤等因素的作用下，又通过EMT产生间质纤维母细胞，参与组织纤维化的形成。而上皮组织来源的肿瘤细胞也是通过EMT实现肿瘤细胞在体内的转移。因此EMT是一种生物体进化过程中形成的“节省”机制，即细胞重新利用胚胎期已经存在的生物学过程来获得新的功能。 2．EMT的调节因素 越来越多的证据证实上皮间充质转变是肾间质纤维化发生的关键事件。关于肾小管上皮细胞转分化的机制目前尚不十分清楚。其可能机制如下：①某些间充质细胞决定基因的激活。在病理条件下，某些间充质细胞决定基因如FSP-1基因、v-src、v-ras、v-mos、c-fos等基因被激活，上皮细胞决定基因如E-cadherin基因关闭。最近Venkov等发现在发生EMT的上皮细胞中，CBF-A/KAP-1蛋白识别并结合基因组的FTS-1位点，调节许多EMT相关基因的表达，从而推测FTS-1位点可能存在它们的启动子区， CBF-A/KAP-1/ FTS-1复合物是EMT的一个关键调节因素。②某些细胞因子及代谢产物参与了上皮细胞转分化的发生，如TGF-β、CTGF、bFGF、EGF、MMP-2、AGEs、IL-1等。目前对于细胞因子参与转分化的研究颇多，其中TGF-β是最重要的诱导上皮细胞转变的细胞因子，许多其它细胞因子也都是通过TGF-β来发挥作用的。Yang等在UUO大鼠模型中发现，TGF-β1诱导了EMT的发生,且参与转分化的全过程,是转分化的关键因素。Li等的研究证实，TGF-β是上皮细胞-肌成纤维细胞转分化中的一个关键的细胞因子,通过Smad途径调节EMT，HGF可以阻断这一过程。近年来，很多研究证实CTGF也参与调节上皮细胞转分化。另外，近期研究证实，ILK是处于TGF-β1/Smad下游的, 对EMT及肾间质纤维化至关重要的效应物。③基质胶原成分影响上皮细胞转分化的发生，Zeisberg等观察到胶原的成分和装配调节转分化的发生，他们发现Ⅳ型胶原能维持近端小管上皮细胞的上皮细胞表型，而Ⅰ型胶原能促进上皮细胞向间充质细胞转分化。同时体内也存在许多内源性负性调节EMT的因素，如HGF、BMP-7、Versican等，对维持机体内环稳定具有十分重要的意义。 3. EMT与肾脏纤维化 慢性肾脏疾病后期的病理特征是以进行性实质细胞减少和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）沉积为特点的肾脏组织纤维化，进而导致肾功能进行性下降。其中肾间质损伤的程度是肾功能恶化的主要决定因素。无论原发疾病如何，在肾间质纤维化发生发展过程中，α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）阳性的肌成纤维细胞(MFB)是导致病理条件下肾间质中ECM过度沉积的主要细胞。其中EMT是肾脏纤维化中MFB的主要来源。10年前，Strutz等在抗小管基底膜