米诺环素调控小胶质细胞治疗急性放射性脑损伤的实验性与研究.pdf

米诺环素调控小胶质细胞治疗急性放射性脑损伤的实验性研究 2010年4月30日 米诺环素调控小胶质细胞治疗急性放 射性脑损伤的实验性研究 专 业：神经外科学 硕士研究生：王一平 导 师：蔡望青副主任医师 中 文 摘 要 研究背景： 放射性脑损伤常见于原发或继发的头颈良恶性病变放射治疗后，也见于工业 生产中放射损伤。原发的头颈肿瘤中，鼻咽癌是我国尤其华南地区高发肿瘤，占 人口的30／lo万．50／to万，发病率居世界之首。放疗作为头颈部肿瘤尤其是鼻咽 癌的主要治疗手段，对肿瘤周围脑组织也造成不同程度的损伤。据统计，放疗后 脑组织坏死的发生率可高达28．5％，放疗五年后放射性脑病发生率达50％[11。 目前，国内外研究证实：一些中枢神经系统慢性免疫性疾病(MS，AS等) 以及缺血性疾病，其疾病的发生和发展，都和小胶质细胞有着很密切的关系。通 过对小胶质细胞的调节或抑制，都可以明显改善疾病的症状或抑制其进程【2-lol。 而放射性脑病在临床症状、影像学表现和病理改变上，都与这一些慢性免疫性疾 病有着很明显的相似性和一致性。小胶质细胞是中枢神经系统中原发性免疫效应 细胞，发挥了启动炎症反应的重要作用【11，12】。由此推断，小胶质细胞在放射性脑 损伤中，很有可能也起到一个至关重要的作用。从小胶质细胞出发来探索研究放 射性脑病，可能有助于揭开放射性脑病的发病机制。米诺环素是小胶质细胞的抑 制剂之一，在目前的研究中，它的使用较为广泛，效果显著，对抑Nd,胶质细胞 米诺环素调控小胶质细胞治疗急性放射性脑损伤的实验性研究 2010年4月30日 免疫反应疗效也已得到证实【13．14】。因此我们推断，通过米诺环素调控小胶质细胞 活性治疗放射性脑损伤，疗效应该会十分明显。 激活的小胶质细胞产生既保护又损伤的双重作用： 放射后小胶质细胞激活是脑损伤中的重要环节，在脑损伤的发生和发展中发 挥关键作用。放射损伤后，脑局部受损细胞释放大量的炎性介质和炎症因子，这 一些物质既是组织损伤的“危险信号”，也可作用于小胶质细胞并通过相应的信 号通路使其激活，且射线本身亦可直接激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞继而 发生形态和功能上的一系列变化： 形态学改变：细胞由“静止”时具有长突起的“分枝”样转化为短突起及 胞体变圆的“阿米巴”样。 旁分泌功能：活化的小胶质细胞表现出强大的旁分泌功能，释放一系列细 胞因子介导下游级联反应。现有的研究表明，放射后小胶质细胞激活释放大量促 损伤如脑缺血、LPS引发脑损伤、癫痫等动物模型中，活化的小胶质细胞除释放 上述的促炎症因子外，．还可分泌抗炎症因子如lL-10、TGFBI、胰岛素样生长因 营养因子则主要参与神经保护作用。 趋化与吞噬作用：激活的小胶质细胞可通过向受损局部移行，吞噬损伤细胞 碎屑，清除坏死脑组织，抵御外来抗原的侵袭起防御作用，同时可促进局部神经 的修复。 由此可见，活化的小胶质细胞在脑损伤中起到既保护又损伤的双重作用，犹 如“双刃剑”：一方面，小胶质细胞活化后通过旁分泌释放的促炎症因子介导神 经元及其他胶质细胞损伤，同时通过促炎症因子作用于小胶质细胞自身形成正反 馈环路加重其损伤；另一方面，活化的小胶质细胞具有向损伤细胞的趋化与吞噬 作用及分泌TGFBI介导其神经修复的一面。针对小胶质细胞的这种双重特性，我 们设想，放射后，如能调控小胶质细胞的活性及其功能，仅保留小胶质细胞促神 II 米诺环素调控小胶质细胞治疗急性放射性脑损伤的实验性研究 2010年4月30日 经修复的作用，而有效控制其损伤作用，在治疗中采取“趋利避害”的策略，将 可突破放射性脑损伤治疗的瓶颈，为放射脑损伤治疗开创全新的局面。而要实现 对小胶质细胞的调控，首先要明确这些功能相应的调控冈素。 研究目的： 1．阐明小胶质细胞放射活化后分泌损伤性炎症因子的变化，进一步明确放射 性脑损伤的发病机制。 2．阐明米诺环素通过作用于小胶质细胞，调控小胶质细胞释放损伤性细胞因 子的机制