左旋丁基苯酞抗脑缺血和抗老年痴呆的药理作用和机制研究.pdf

THESISFORPhDDEGREE 璺!!!坐丝!塑型!!坚!些型坠!!坚!垒!塑!￡塑!!堕!型曼坐!!坠 左旋丁基苯酞抗脑缺血和抗老年痴呆的药理作用及机制研究 摘要 制开发的一类新型抗脑缺血药物，对急性缺血性脑卒中有明显疗效。2002年9月已 被国家食品药品监督管理局(SFDA)批准为治疗急性缺血性脑卒中的一类新药。本 研究组对该化合物进行了十多年的研究，发现它有多方面的药理学活性。近年来， 并且从以往研究 左旋丁基苯酞(1．NBP)和右旋丁基苯酞(d-NBP)已经被拆分。 发现．d-NBP对I-NBP有拮抗作用。 既往研究发现，丁基苯酞能改善缺血区局部脑血流，抑制自由基的产生，抑制 炎症反应，提高胆碱乙酰基转移酶的活性，抑制神经细胞凋亡，保护缺血缺氧引起 的神经细胞损伤。这些机制均与老年痴呆的发生有关。然而手性丁基苯酞是否对老 年痴呆的行为和病理改变有改善作用值得深入研究。本研究观察了手性丁基苯酞抗 脑缺血和抗老年痴呆的药理作用，并对其机制进行了探讨。本工作分为以下几个方 面： 第一部分左旋丁基苯酞对暂时性局部脑缺血大鼠脑梗塞体积及对血小板聚集和 血栓形成的影响 一．左旋丁基苯酞对暂时性局部脑缺血大鼠脑梗塞体积的影响 应用插线法造成大鼠暂时性局部脑缺血模型，并通过测定脑梗塞体积和行 结果发现， 为学评分，比较了I-NBP和d-NBP对局部脑缺血的保护作用。 1-NBP组脑梗塞体积明显缩小，而且存在剂量效应关系。其中40mg／kg组作用 和d1．NBP组作用较弱。并且I-NBP20和40 40 mg／kg组的作用明显大于dl-NBP 和80mg／kg组。行为学评分与脑梗塞体积的结果相吻合。本实验提示，dl-NBP 中1-NBP抗脑缺血作用较强，而d-NBP不仅作用弱，而且拮抗1-NBP的抗脑缺 血作用，因此有理由开发1-NBP成为一个新的治疗急性缺血性脑卒中的药物。 lHESlSp0KPh．UL)E(SREE !!!!竺!垒!型!里∑!!竺!!!型!!!!!!!!垒!!!!坚旦!!!!坚!!苎!!!!!!望! 二．手性丁基苯酞抗血小板和抗血栓的研究 本部分实验的主要目的是研究1一，d一和dl-NBP口服给药对血小板聚集和血栓 形成的影响，并和已知的抗血小板药物阿司匹林(Aspirin、Asp)和噻氯匹定 我们利用比浊法、半体外血栓形成术和肺动脉栓塞模 (Ticlopidine)进行比较。 重、小鼠急性肺栓塞死亡率及小鼠出血时间的影响。结果显示，l一，d哥口d1．NBP均 acid，AA)、二磷酸腺苷(Adenosine 有抑制花生四烯酸(Arachidonic diphosphate， 于同剂量的Asp，而对AA诱导的血小板聚集抑制作用弱于Asp；抑制ADP诱导 在大剂量才有抗栓作用。1．和dl-NBP能明显增加肺栓塞小鼠的生存率，作用强度 和dl-NBP均有抑制多种原因诱导的血小板聚集和抗血栓作用，以1-NBP作用最强。 因此1-NBP不仅能用作治疗急性缺血性脑卒中，而且可用于脑卒中的二级预防。 第二部分左旋丁基苯酞对脑低灌注引起的大鼠学习记忆障碍及病理改变的影响 1．I-NBP对低灌注大鼠学习记忆的影响 我们采用永久性结扎大鼠双侧颈总动脉造成持续低灌注模型，并用Morris水 迷宫法检测1-NBP对动物近记忆和空间位置功能的影响。结果发现，经过5天的 药组的改善作用均不明显。在平台探索实验，溶剂对照组(14．40士O．73秒)明显短 19)秒，1-NBP 于假手术组在平台所在象限的停留时间(17．73士I