EMEA关于药物相互作用研究指南的介绍.docVIP

EMEA关于药物相互作用研究指南的介绍 ????摘要：根据患者的具体病情及药物作用的特点，临床用药处方往往由多种药物组成，或直接应用由多种药物组成的复方制剂。由于患者可能同时需要应用几种药物，此时药物间不可避免会产生药效学和药代动力学方面的相互作用，从而影响临床药理效应。近年来药物的相互作用越来越收到人们的重视，许多国家已经根据自己的国情和制药工业的发展制定了相应的政策法规。其中欧盟EMEA/CPMP?1998年6月正式颁布实施的《药物相互作用研究指导原则》就药品开发过程中针对药物相互作用研究作了比较详细的阐述。下面介绍一下欧盟EMEA/CPMP?的《药物相互作用研究指导原则》，希望为广大药品研发机构及药品审评工作提供有益的借鉴。 ????1.?概述：明确指出药物相互作用的定义?“由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力学和／或药效学改变”。 ????2.?临床相关相互作用 ????明确指出在药物开发中关注“临床相关相互作用”而不是所有能观察到的相互作用。所谓“临床相关相互作用”指相互作用 ????●使疗效及／或毒性改变以致需调整用药或需要医疗干预； ????●出于治疗目的，同时使用2个具有相互作用的药物。 ????3.?药效学相互作用 ????药效作用包括药物的治疗作用及副作用。当某药对人及动物有相似的作用机制和／或作用时，动物试验可用于阐述潜在的相互作用。总之，动物实验、体外试验及临床试验结合可更好描述一个药物的药效学相互作用。 ????药效学相互作用研究的需要由具体情况而定。是否进行药效学相互作用研究一般应考虑以下情况： ????●可能同时使用的药物，当它们有相似作用机制或可能存在作用机制的相互影响时； ????●可能同时使用的药物有相似或相反的药效时。 当设计药效学相互作用试验时应记住：? ????●相互作用会导致某一特殊作用位点的直接竞争，或间接参与改变受其影响的系统的生理机制或敏感性； ????●治疗作用或毒副反应均可被药效学相互作用改变； ????●药效学相互作用可能包括一个化合物的治疗作用与另一化合物的毒性作用的相互作用； ????●由于阳性属性与阴性属性的平衡被改变可使疗效或毒性在不同方向上受到影响。 ????4.??药代动力学相互作用 ????4.1吸收： ????主要关注胃肠道吸收的相互作用，同时应注意非口服给药时也会有胃肠道吸收。设计相互作用试验时应注意P－糖蛋白对药物吸收的影响。 体外实验对研究转运机制或药物复杂结合/螯合可能性有帮助。目前体外吸收试验已经证实对了解体内吸收的帮助有限，因而可能存在的相互作用应在体内实验中证实。 设计一个什么样的药物－药物吸收相互作用实验应考虑以下因素： ????●新的口服制剂或改变释放剂型（缓、控释等）的药物均应研究食物对其的作用； ????●当2药同时使用时，任何一个药的吸收会受到影响时应作它们的吸收相互作用实验，此决定基于2药的特点，这些特点是： ????影响药物吸收的因素（包括食物作用）； ????药物及其制剂的理化特点（pH依赖性、水溶性等）； ????药代动力学特点（特殊吸收机制、生物利用度、最大吸收、首过效应、胆汁分泌、肝肠循环等）； ????药效学特点（胃肠道生理的特殊作用如胃排空、胃动力等）； ????毒性，如损伤胃粘膜等。 ????设计吸收相互作用实验时应记住： ????●药物开发早期就优先考虑食物相关的相互作用，以便获得有助于、期临床试验设计的信息； ????●食物／其他药物可影响药物吸收达几小时。如已证明有明确的相互作用应在临床中确证推荐的临床用量； ????●对食物敏感的剂型尽量不用； ????●只要可能就要明确引起相互作用的因素／机制。 ????4.2?分布 ????药物相互作用中改变分布的最常见方式是从血浆蛋白上置换出药物。 ????以下情况应作置换性相互作用研究，当药物： ????●呈非线性蛋白结合； ????●分布容积（the?volume?of?distribution）小； ????●治疗指数窄； ????●治疗浓度时与人血浆蛋白有高度结合（95％）； ????●占据大多数结合位点（如最大推荐剂量时血浆治疗浓度血浆结合容量）； ????●一次性用药或初始用药（首剂／负荷量）后药物分布容积小（10L／70kg）； ????●静脉用药且呈高代谢－摄取比(metabolic?extraction?ratio)。 ????设计该实验应记住： ????●应在体内实验中良好进行。如行体外试验，那么代谢活性产物对相互作用的可能影响应被考虑在内； ????●游离血浆药物浓度与全血浓度不平行。 ????4.3?消除??一般通过代谢及非代谢