EMEA灭菌工艺决策树(英文).pdfVIP

欧盟灭菌方法选择决策树介绍 审评三部 霍秀敏 根据欧洲药典和“CPMP 指南备注”的规定，无菌产品应在灌装到最终容器 中之后进行终端灭菌。如果因产品处方对热不稳定不能进行终端灭菌时，则应采 用终端灭菌方法的替代方法，过滤除菌和/或无菌工艺。对非药典规定的新的终 端灭菌工艺，如果可以保证无菌等级等同于官方认可的灭菌方法的无菌等级，则 该方法经过验证后，可以作为替代的灭菌方法。 欧盟于 1999 年 8 月正式开始执行灭菌方法选择决策树，顺着决策树往下， 明显看出其采用的灭菌方法达到的无菌保证级别在逐渐下降，因此，为了保证产 品的质量和安全，确保达到无菌的最高等级，有必要将灭菌前微生物负荷降至最 低水平。决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下，辅助选择最佳的灭菌方 法。 另外，使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌工艺的唯一理由。无菌药 品的生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材 料。或许某些特定产品的包装材料的选择还必须考虑灭菌方法以外的其他因素， 此时，应将这些其他因素在文件中记录清楚，并说明原因，同时还应如实地体现 在 MA 宗卷（制剂上市许可申请文件）里。通常，这些其他因素，如容器类型， 给药途径和病人受益等决定需要选择某一特定的容器类型，而该特定的容器类型 又不能进行高温终端灭菌（如某些眼用产品），此类产品可以采用经过验证的无 菌工艺生产产品。尽管，因其他因素选择的包装容器不能进行高温终端灭菌，但 药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时 间范围内采用终端灭菌的方法。任何商业的考虑均不能作为不使用具有最高无菌 保证等级的终端灭菌方法的理由。 下图为溶液剂型产品，以及非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌工艺选择的 决策树，可以作为无菌药品生产企业在进行灭菌方法选择时的辅助判断工具。 溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树 产品是否可以在 121℃湿热灭菌 15 分钟 否 是 产品是否可以湿热灭菌 Fo ≥8 分 采用高压灭菌锅 121℃ 钟，达到 SAL≤10－6 15 分钟 是 否 采用湿热灭菌 处方是否可以通过微 Fo ≥8 分钟 生物滞留过滤器过滤 是 否 无菌配药和灌封 除菌过滤和无菌工艺 相结合 非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树 产品是否可以在 160 ℃干热灭菌 120 分钟 否 是 产品是否可以在另一种时间 采用 160℃干热灭菌120 分 和温度条件下标准周期干热 钟 灭菌达到 SAL≤10－6 否 是 产品是否可以用其他非干热 采用另一种替代时间和温度条 方法灭菌，如电离辐射，吸