自杀基因治疗肺癌的研究进展.pdfVIP

Medwest 640 西部医学2008年5月第20卷第3期J China，May2008，V01．20，No．3 自杀基因治疗肺癌研究进展 曹安强综述 戴天阳。审校 (泸州医学院附属医院心胸外科，四川泸州646000) 【摘要】 随着外科手术技术的日益完善．先进设备的广泛应用，外科手术禁区已经越来越少，与手术本身有关的并 发症及死亡率将不再是主要问题。然而恶性肿瘤治疗的远期疗效却一直不能得到有效提高。随着分子生物学的发展，各 种疾病的基因治疗已经成为一项跨世纪的工程，而恶性肿瘤的基因治疗更是目前医学界十分关注的热点问题。基因疗法 可能是根治恶性肿瘤的有效途径。而利用自杀基因治疗肺癌的治疗研究目前比较热门，也取得了一些成果。 【关键词】肺癌； 自杀基因；基因疗法 【中图分类号】R734．2 【文献标识码】A 【文章编号】1672—3511(2008)03一0640—03 肺癌是全世界恶性肿瘤致死的首要疾病，也是最难治的实 体瘤之一，目前仍缺乏有效的手段来治疗[1]。尽管近年来加强 的存活时间超过了40天，对照组小鼠却在26天内全部死于原 了以手术治疗为主的综合治疗措施，但是肺癌总的5年生存率 发肺癌的快速生长和纵隔淋巴结的快速转移。 仅为10％～13％[2]。随着肿瘤生物治疗的兴起，肺癌的基因治2自杀基因治疗的效率问题 疗也成为目前研究的热点之一。而肺癌的自杀基因治疗更是近 2．1旁观者效应 目前体内基因治疗存在一个难题，体内基 年来研究的热点，本文对肺癌自杀基因治疗进展做一综述。 因转染法所能感染的肿瘤细胞数远不能达到治疗实体瘤所需 1概念 数目曲“¨。而自杀基因／前体药物疗法的旁观者效应是解决病 自杀基因疗法又称为病毒介导的酶解药物前体疗法 (virus—directed 自杀基因的肿瘤细胞对邻近的未导入自杀基因的肿瘤细胞也 enzymeprodrugtherapy．VDEPT)【3]。即把能够 表达外源性酶活性的基因通过载体转染给肿瘤细胞。当被转染 相应会被杀死，明显扩大了自杀基因的杀伤效应作用[1“，被称 的有限的几个肿瘤细胞中的基因表达时，活性酶可以把肿瘤细 为“旁观者效应”，是目前自杀基因应用于肿瘤基因治疗的重要 胞周围无毒性的药物(药物前俸)转化成为具有细胞毒性的药 物，从而达到杀灭肿瘤细胞的目的H]。 目前自杀基因疗法已经被许多学者在体外和动物试验证 后，加入GCV培养基，证实转染了HSV—TK的肿瘤细胞周围 明有效，已发现的自杀基因主要包括单纯疱疹病毒胸苷激酶基 未转染的细胞出现了死亡。而且在HSV—TK阳性细胞只占总 因、胞嘧啶脱氨酶基因、水痘带状疱疹病毒胸苷激酶基因，大肠 数的10％时旁观者效应仍有巨大作用．宋毅等【1钉也观察到 杆菌硝基还原酶基因、大肠杆菌GPT基因和DEO基因等，其 中研究应用最多的是单纯疱疹病毒胸苷激酶基因(HSV—TK)、+细胞时，GCV能使多数混合细胞死亡。 大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶基因(cD)。而HSV—TK／GCV(herpes simplexvirus．thymidinekinase／ganciclovirHsv—tk／GCV)体系自杀基因治疗对大的肿瘤组织很有效，可使肿瘤组织体积减少 最有前途，直接杀瘤效果显著。它通过HSV—TK基因编码胸苷99％，而且双自杀基因的旁观者效应更加明显[¨]。车国卫等[”] domain 激酶，可将核苷类似物代谢为对细胞有毒性的三磷酸化物而杀 从人肺癌细胞株中克隆KDR基因的启动子(kinase 灭肿瘤细胞。大量的实验室研究和临床试验结果显示，HSV— receptor TK／GCV对多种肿瘤具有一定的治疗作用[5“]。有学者口3利用 嗜银染AgNOR观察肺癌