细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和肿瘤相关性的研究进展.pdfVIP

中国肿瘤生物治疗杂志 http：／／www．biother．org ChinJCancerBiother，Jun．2009，Vo1．16，No．3 · 315 · DOI：10．3872／j．issn．1007-385X．2009．03．023 · 综述 · 细胞周期蛋 白依赖性激酶抑制剂与肿瘤相关性的研究进展 Relationbetweencyclindependentkinaseinhibitorandtumors：recentprogress 马 骥 ，综述；刘文超 审阅(1．第四军医大学 西京医院肿瘤中心，细胞生物学国家重点学科；2．第四军医大学 基础部 生物化学与分子生物学教研室，陕西 西安 710032) [摘 要] 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂相关基因的突变和表达失调可直接或间接影响细胞的周期、增殖以及凋亡等功 能，与肿瘤的发生发展密切相关。p16能够抑制CDK4／CDK6介导的 Rh蛋白产物的磷酸化，其CpG岛异常甲基化参与宫颈癌 的发生发展；p21作为p53的下游调节因子，与肿瘤血管的生成、淋巴转移及预后相关 ；p27作用机制复杂，与乳腺癌预后关系 密切，并可恢复耐药乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性 ；p57在细胞周期G 到 s期的转变中至关重要，其表达程度与部分肿瘤 的恶性程度相关，它还参与了肿瘤细胞的凋亡过程。了解这些基因的结构和作用机制，探究其在肿瘤发生、发展中所产生的 作用，进而寻找有效治疗靶点，已成为肿瘤分子生物学关注的热点。 [关键词] 细胞周期 ；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；肿瘤 [中图分类号] R730．2 [文献标志码] A [文章编号] 1007—385X(2009)03-0315-04 自2001年诺贝尔生理学和医学奖获得者发现细 1．1 p16结构 胞周期的关键调节因子——细胞周期依赖性蛋白激酶 p16基因又称多肿瘤抑制基因 (multi-tumorsup． 和周期蛋白 。以来，细胞周期及其相关分子的调控研 pressorgene，MTS1)，该基因定位于人第9号染色体短 究成为肿瘤研究的热点。已发现的与细胞周期调控有 臂2区1带 (9p21)，全长8．5kb，由2个内含子和3个 关的分子主要有3大类 ：细胞周期蛋 白(cyclin)、细胞 外显子组成 ，其5端的 126bp编码外显子 1，中间部分 周期蛋白依赖性激酶 (cyclin—dependentkinase，CDK)、 的307bp编码外显子 2，3端的 11bp编码外显子 3。 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 (cyclin—dependentki． p16基因编码一个相对分子质量为 16000的蛋白质 ， naseinhibitor，CKI)；其相关基因被称为细胞周期基因 该蛋白质含有一个 148个氨基酸 的开放阅读框架 (cellcyclegenes)，其中CDKs是调控网络的核心，cyc一 (openreadingframe，ORF)，并 由4个锚蛋 白重复序列 1ins对 CDKs正性调控 ，CKIs对 CDKs负性调控 ，它们 组成其空间构型，这一构型是维持其活性所必需的，主 共同构成了细胞周期调控网络。CKI是 CDK抑制剂 ， 要 由外显子 2编码 。 具有抑癌基因的功能，能够直接作用于细胞周期调控 1．2 p16作用机制 核心，可阻止细胞通过细胞周期检查点(checkpoint)， 视网膜成细胞瘤基因(retinoblastomagene，Rb)的 使细胞周期停止并诱导其凋亡。目前认为，肿瘤是一 磷酸化是其促进肿瘤发生发展的前提条件 ，而 p16的 主要作用在于能够抑制 CDK4／CDK6介导 的Rb蛋 白 类渐进性细胞周期调控机制破坏的疾病 ，在肿瘤细胞 产物的磷酸化。正常情况下 ，cyclin-D与 CDK4、CDK6