CYP2D6、CYP3A5和MDR1基因多态性和利培酮代谢的相关性研究.pdfVIP

第十二次全国临床药理学学术会议 The12thNational 参评青年优秀论文 CongressofClimcal Pharmacology 向倩1，赵侠1，周颖1，孙培红1，梁雁1，段京莉2，崔一民- (1北京大学第一医院北京100034；2北京大学第三医院北京100083) 通讯作者：崔一民，E·mail：euiyrnzy@126．corn 1 概述 精神分裂症、躁狂症、其他精神病性症状及Tourette综合征{¨。利培酮的药代动力学研究显示，利培酮体内暴露量存 在显著个体差异：而临床研究显示利培酮及其体内活性物(利培酮与9．羟基利培酮血药浓度之和)的血浆水平与药 物不良反应相关【21。因此，研究该药物及代谢物体内代谢个体差异对临床治疗具有重要意义。 在人体内约85％的利培酮经肝脏代谢为9．羟基利培酮，经证明该代谢产物具有与利培酮相似的药理活性I¨。近 PM仅为l％，丽CYP2D6*10的表达率很高 体内暴露量明显高于CYP2D6快代谢者(EM)；中国人群中CYP2D6 在服用利培酮后疗效的差异131，但少见有体内代谢研究。丽同时，利培酮体内活性物(利培酮与9．羟基利培酮血药浓 度之和)的体内暴露量个体差异与CYP2D6基因型无关，这又降低了CYP2D6基因型测定对于利培酮临床疗效预测 的重要性。 也是决定药物在体内分布的重要凼素。体外研究表明利培酮和9羟基利培酮都是P．gP的底物并对P—gP有抑制作用f4j。 目前国外对CYP3A5和MDRI单核酸突变(single．nucleotide 一致结论，周时目前对代谢酶和转运蛋白编码基因多态性在中国人中对利培酮代谢和分布的影响还尚无报道。本研 究拟通过比较CYP2D6*10、CYP3AS*3和MDRI 总活性物药代动力学的影响，以全面分析基因多态性与利培酮体内代谢和分布的关系，为I临床个体化治疗提供依据。 2材料、对象与方法 2．1药品、试剂与仪器 利培酮片，规格：每片1 公司产品。 2．2试验对象 平均体重61．3 kg／m2(范围：19．3～23．9kg／m2)。既往无肝肾 kg(范围：50～70kg)，平均体重指数(BMI)22，07 疾病、出血性疾病、心脑血管疾病、神经系统疾病、血液病史，无过敏史，经奁体及实验室检查证实身体健康·实 验室检查包括血常规、血生化、尿常规、HBsAg、十二等心电图，均在正常范围内。受试者自愿签署知情同意书。 2．3基因型测定 C1236q4”， 2％ G2677T／A变异情况限引e C3435TandCYP3A5*3基因型{6，71，用特异位点PCR检测志愿者CYP2D6’10和MDRI 琼脂糖电泳。PCR产物测序验证结果。 所有志愿者还应用4引物．PCR(tetra．primer PM基因型，其他受试者 如果志愿者携带以上3个基因的突变纯合子或携带两个突变杂含子，则该志愿者为CYP2D6 为CYP2D6EM基因型。以上酶和蛋白编码基因上的其他突变来测定，因为在中国人中的分布比率极低1％¨…。 2．4给药及血样采集 筛选合格的受试者在服药前一晚入住研究中心，在服药前lh(即第二天早晨7点)禁止饮水，每人【J服单剂量 利培酮片2mg，服药后2 24、36、48、72和96h取血，肝素抗凝，分离血浆，．20。C保存血浆。 · · 416 参评青年优秀论文 第十二次全国临床药理学学术会议