醋氨酚肝毒性的研究进展.pdfVIP

第十届全国儿科药学学术会议 2005．中国．南昌 醋氨酚肝毒性研究进展 张华年 (武汉市儿童医院湖北武汉430016) 摘要：目的：探讨醋氨酚肝毒性机制，为防治该毒性作用提供依据。方法：利用intemet medline文献数据库检索近10年来关于醋氨酚肝毒性研究文献，对文献进行分析。结果：醋氨 酚过量时，反应性代谢产物N一乙醚一对苯醌亚胺(NaegI)选择性失活线粒体ATP酶，降低线 粒体膜流动性；氧化应激反应增强，蛋白质酪氨酸硝基化及脂质过氧化；亲炎细胞因子和抗炎细 胞因子平衡失调，肥大细胞等炎性介质迁移至肝组织增多。结论：线粒体功能障碍、氧化应激、 酪氨酸硝基化及细胞因子平衡失调是醋氨酚肝毒性最主要机制。 关键词：醋氨酚，肝毒性，线粒体膜流动性，酪氨酸硝基化，氧化应激，细胞因子 随着药物的广泛应用及联合用药的增多，药源性肝损害的发生率逐年增高，报道显示，约 25％爆发性肝衰竭患者和近50％肝功能异常患者与用药有关，其中醋氨酚(扑热息痛或对乙酰 氨基酚，acetaminophen)是引起急性肝衰竭并需肝移植的首要药物u、2J。醋氨酚是常用的解热镇 痛药，大剂量、长期服用或联合用药中，常可导致严重的毒性反应，尤其以肝坏死为常见和重要。 一般认为，醋氨酚所引起的原发性肝细胞毒性主要是因为药物的生物转化过程中产生了毒性较 大的自由基代谢产物N一乙酰一对苯醌亚胺(NAVQI)，进而导致肝损害的发生。近年研究亦表 明，肝细胞线粒体功能障碍、氧化应激和细胞因子等在醋氨酚肝损害的发生及发展过程中起重 要作用。本文对醋氨酚致肝毒性的研究进展进行复习，旨在更好地了解醋氨酚的肝毒机制，提 供防治线索，合理使用该药。 一、CYP450介导的肝细胞毒性及肝细胞线粒体功能障碍 CYP450是参与药物瑚代谢的主要酶系，正常情况下，绝大部分醋氨酚与葡萄糖和硫酸结合而解 治疗剂量时，NAPQI与体内谷胱甘肽(GsH)结合成硫醇尿酸或半胱氨酸衍生物而解毒，但过量服用醋 氨酚可耗竭肝细胞内GSH、NArdl便与细胞内含电子的基团(如大分子蛋白的巯基)共享电子而共价 结合，引起细胞膜系统脂质过氧化，破坏膜完整性和膜Ca=+一ATP酶系、扰乱细胞内外Ca=+稳定，影 响线粒体、内质网等重要细胞器的功能，并最终导致肝细胞损伤甚至死亡。 线粒体功能障碍是醋氨酚肝毒性最重要机制之一。已知线粒体可提供细胞能量代谢所需 的95％高能化合物，线粒体的损伤将直接导致细胞的死亡，中毒剂量醋氨酚或其代谢产物 NAPQI可选择性地失活ATP酶复合体中高亲和力位点，抑制线粒体ATP酶活性，使A1P合成速 率下降20％。63％[31；对线粒体超微结构有显著损伤，电镜下观察肝脏线粒体大部分出现肿胀、 体积显著扩大，线粒体嵴排列紊乱，许多嵴断裂甚至溶解，严重者整个线粒体空泡化，线粒体结 构基本丧失，只留少量膜碎片。线粒体膜流动性是其生物功能保持正常的前提，醋氨酚中毒，肝 线粒体膜流动性降低，诱发线粒体功能损害，MasubuchiY等[4]探讨了线粒体膜流动性醋氨酚肝 损伤中的作用，雄性CD一1大鼠腹腔注射醋氨350mg．kg～，另一组同时注射细胞膜流动性特异 性抑制剂环胞菌素A50mg．kg_’，检测血清中谷丙转氨酶(ALT)和其它生化指标，结果表明，醋 一2铊一 第十届全国儿科药学学术会议 2005．中国．南昌 氨酚引起的血清ALT增高可以被环胞菌素A抑制，环胞菌素A对醋氨酚引起早期肝细胞内 GSH降低无影响，不影响醋氨酚的代谢，而可阻止线粒体内GSH和ATP含量下降，减少细胞色 素c胞浆的渗出。钙离子可使醋氨酚处理小鼠分离的线粒体肿胀加重，体外实验中完整线粒体 暴露于含钙的NAPQI中，也引起线粒体肿胀，本研究指出，线粒体膜流动性降低是醋氨酚肝毒 pore)开放的一种重要 性的主要机制，而生物转化中所产生的NAPQI是引起该流通池(transition 必备因素。 影响CYP450活性的药物或物质则可显著影响醋氨酚的肝毒性，研究表明，CYP450的诱导 剂如乙醇可增加CYP2E和CYP3A活性，从而增加醋氨酚肝毒