玻璃酸钠和其在外科中应用的研究进展.pdfVIP

玻璃酸钠及其在外科中应用的研究进展 凌沛学1，张天民1，贺艳丽2 (1．山东大学药学院，山东济南250012；2．山东省生物药物研究院，山东济南250014) acid) acid”，中文译名为“透明质酸”，药用 和氨基己糖的高分子多糖，并将其命名为“hyaluronic 名目前为“玻璃酸”(HA)。常用其钠盐，即玻璃酸钠(sodium 广泛存在于机体各组织中的黏多糖，随后从人脐带和动物的结缔组织中以及一些微生物中也提 取得到。近来研究表明，HA不仅存在于细胞外基质(extracellular 于细胞内，主要集中于新生细胞的胞浆和细胞核。SH具有特殊的理化性质和独特的生理功能。 被广泛应用于骨科、眼科、化妆品、保健食品等多个领域。近年来对HA衍生物的研究和应用 也日趋深入和广泛。 1 SH 证明SH可有效治疗OA、类风湿性关节炎(RA)以及其他感染性和非感染性关节疾病。 1．1 SH的生产 已有报道的SH的生产方法有3种：提取法、发酵法和人工合成法。提取法是从人脐带和 动物的组织中提取分离SH；发酵法是经过筛选的菌种进行发酵培养，从发酵液分离纯化得SH： 人工合成方法，首先使用生物高分子合成“透明质酸氧氮杂环戊烯衍生物”，然后添加水和降 解酶(羊或牛的精巢透明质酸酶)，制造出衍生物和酶的复合体，最后清除其中的酶，就合成 了SH。现在可以进行工业生产的只有前两种，人工合成法还处于实验室研究阶段，而发酵法 由于具有产量不受动物资源限制、成本低、分离纯化工艺简捷、易于规模化生产等优点而成为 近年来应用最广泛的工业生产方法。 发酵法生产中，菌种是非常重要的环节。对HA合成及降解的分子机制的研究发现，HA UDP．葡糖脱氢酶，妇贮编码UDP一糖焦磷酸化酶。克隆HA合酶基因，转化到宿主中，从而 成的理想系统。研究表明，这两种酶控制HA合成速率和HA分子的大小。使用工程菌发酵 HA不仅可以大大提高产量、降低成本，还可生产具有特定要求尬和纯度的HAll】。 1．2 SH治疗OA的机制【2】 OA和RA病变过程中存在一恶性循环：滑液黏弹性降低一屏障和保护作用降低一软骨进 一步破坏一释放的酶和炎症因子进一步使滑液黏弹性降低。补充外源性SH，能将病理状态中 的滑液恢复至正常状态，打断恶性循环。SH治疗关节疾病的机制为：(1)SH为关节滑液的主 要成分，赋予滑液良好的黏弹性。行走时，滑液呈黏性溶液，可减少组织问的摩擦；跑步时， 滑液里弹性溶液，可缓冲应力对关节的撞击；负重时，滑液中的低分子溶质及水分自滑液压至 软骨基质中，滑液转变为一个凝胶状弹性体，充当缓冲垫，减轻关节承受的压力。(2)SH还 可稳定细胞膜，屏蔽膜感受器，钝化其对刺激的敏感性，从而具有减轻和缓解疼痛等作用。(3) 清除自由基、抗炎作用。(4)SH可抑制糖胺聚糖的释放，阻止软骨发生退行性变，对已造成 病变的关节有促进修复的作用。 1．3 SH的应用[31 OA的治疗药物目前较少，除SH外还有非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药等，但不良 反应明显，SH具有对因治疗、疗效持久、不良反应小等优点。也有SH与非甾体消炎药或肾 上腺皮质激素类药联合应用的报道，合用能达到协同作用的目的。 几种用于关节疾病的SH制剂见表1。 裹1几种用于关节疾病的SH制剂 2 HA的衍生物 2．1 HA的结构修饰 天然的HA为线性多糖，分子中有4个部位可被修饰：羧基、羟基、乙酰氨基及还原末端。 对羧基的修饰：HA一四丁基铵盐与烷基醇在二甲基甲酰胺(DMF)溶液中发生酯化反应； 羧基与碳二亚胺通过共价键方式结合，生成Ⅳ_酰基脲加合物；在大量已二酸二酰肼(ADH) HA羧基上的酯化反应和取代反应主要发生在羧基中的羟基上，Fidia公司已生产出一系列酯化 维或冻干形成海绵状物，还可以通过喷雾干燥、提取、蒸发制成微球。 对羟基的修饰：三硫毗啶和HA在DMF中反应，可得到不同程度的硫酸化HA；丁酸酐 在溴化氢的催化下，一种异脲中间体活化寡聚糖产生亲和基，再通过氨基甲酸乙酯键与葸环类 抗生素相连；用高碘酸盐对HA分子中相邻的两个仲醇进行氧化，然后伯氨进行还原性的连接， 可得HA与多肽或固定化材料的连接产物。