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* | Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors, Nanjing, November 2009 制药用水系统 Alain Kupferman 无菌药品生产 –SFDA GMP 检查官高级研讨会 南京, 2009年11月 质量贡献因素 原料 人员 方法 经验证的工艺 设备 厂房 环境 包装材料 制药用水 纯水 高纯水 注射用水 纯蒸汽(Clean Steam) 运行及（再）确认的前提条件 常规： 良好的设计良好的工程 良好的执行良好的运行良好的文件以及 良好的保养 确定需求 法规 (药典) 纯水 高纯水 注射用水 EU? PICS? FDA? 用户要求 原水数据 确定需求：何处使用何种水 法规(药典) 纯水 高纯水 注射用水 EU? PICS? FDA? 法规 (EMEA) 确定需求：何处使用何种水 GMP + GEP 排水能力: 倾斜度 流速 中间过程控制, 取样点 阀门和附件 产水装置的能力与储罐规格 关键参数的处理 其他 用户要求 定量数据: 何时和多少? 设备类型: 离子交换、反渗透、两级反渗透、电渗析 多效法、热压法... 管网类型及储存: 热的, 冷的, 混合的, 多重的 定速或变速泵，死角, 阀门类型… 消毒: 加热法, 化学法, 臭氧法 材料: 不锈钢 ? + 处理 热交换器: 类型 关键参数处理 I C R A I = 显示 C = 控制 R = 记录 A = 报警 仪表确认的基础 确认项目 确认项目: 安装确认 对机械安装及文件的检查 (手册、 数据表、 组件的证书) 系统的安装与竣工图一致 组件的检查 (与组件清单的描述一致) 废水与下水道的间距 分配系统的死角 (6D, 3D, 1.5 D ???) FDA 从在使用的管道中心测量起，不能存在管路长度大于该未使用管道直径6倍 的未使用部分。 WHO 大于支路直径1.5倍的死角在管路安装中必须避免 GMP + GEP 计算 产水装置的能力与储罐规格 确认项目: 安装确认 有关焊接的文件 (管路和附件的材料证书, FDA 垫圈证书)标注焊接序号的管网图纸 焊接接缝文件(机械法)焊工资质证明酸洗与钝化方法内窥镜检查图片 惰性气体质量证书 确认项目: 运行确认 计量设备的校准 (压力, 温度, 电导率) 泄漏测试 软化装置的运行 (残余硬度, 再生) 反渗透装置的使用 (流量, 电导率) 亚硫酸氢盐的定量使用 (如果要求) 反渗透装置调节回路的作用 臭氧发生器和臭氧仪的使用 (臭氧浓度) 紫外装置的使用 (臭氧浓度, 紫外强度) 系统参数和限值设定 流量 (Reynolds数值) 水质 (电导率, 微生物状况, TOC) 确认项目: 运行确认 分配系统的倾斜度 分配系统的排水能力 电器硬件的检查 紧急停止开关 模拟信号的输入和输出 程序步骤：软化装置和RO的清洁消毒 程序步骤：软化装置、RO、EDI和循环回路的清洁 报警 存取权，密码 性能确认 3阶段法 第一阶段 (2-4 周) 产水不用于药品生产 按固定计划进行化学和微生物检测 每日对原水取样以检验其质量 每日在各个纯化步骤后取样检验 每日对各个使用点以及其他确定的取样点进行取样检验 确定合适的操作范围 确定操作、清洁、消毒和维护规程 证明产水、供水质量和数量符合要求 使用并完善运行、维护、消毒以及故障检修的SOP 核实暂定的警戒水平和纠偏水平 制订并完善产水质量不合格处理程序。 性能确认 3阶段法 第二阶段 (2-4 周) 取样方案与第一阶段一致 -证明在确定的范围内系统持续稳定的运行 -证明系统按照SOP运行，其产水、供水质量和数量能够持续稳定地符合要求。 产水可用于药品生产 性能确认 3阶段法 第三阶段 (50 周) 产水可用于药品生产 证明系统进一步的可靠表现。 确定季节性变化是经过评估的。 取样点、取样频率和检验需要降低到根据第一、第二阶段而确定的日常监控模式。 后续周期 持续的系统监控 维护保养 (预防性) 系统回顾 趋势, 性能表现, 变更不合格或偏差, 调查, OOS, 等等. 问题 ? * * * * * * * * * World Health Organization World Health Organization * | Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspector