Cul7基因的研究进展及其与乳腺癌的相关性.doc

Cul7基因的研究进展及其与乳腺癌的相关性 张宁鑫 刘倩 董凤萍 张杰 聂建云*（通讯作者） 昆明医科大学第三附属医院 云南省乳腺癌临床研究中心 （650118 昆明） 【摘要】Cul7被称为KIAA0076、p185，是蛋白质泛素化中cullin家族的成员之一，目前有关Cul7与3M综合症及肝癌、肺癌、前列腺癌、绒毛膜癌等肿瘤发生发展的研究较多，但Cul7与乳腺癌的相关研究尚少。本文就以国内外对Cul7的研究为基础，对其与乳腺癌发生发展中的关系进行综述。 【关键词】Cul7; 蛋白质泛素化;乳腺癌 近年来，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一。目前乳腺癌的发病因素虽然并不明确，但相关研究发现，该病的发生发展也有一定的规律可循，乳腺癌的发生是基因与环境共同作用的结果[1]。文献报道Cul7基因与肝癌、肺癌、前列腺癌、绒毛膜癌等发生发展有关，但是它与乳腺癌的相关文献较少,本文就Cul7与乳腺癌发生发展中可能存在的潜在作用进行综述。 1 Cul7在蛋白质泛素化中的作用 Cul7被称为KIAA0076、p185，是蛋白质泛素化中cullin家族的成员之一，1994年Cul7基因被Nomura N等人首次发现[2]。它参与形成了泛素连接酶(E3)的骨架，是一种泛素连接酶亚基。蛋白质泛素化在哺乳动物的生命过程中有着重要的作用，而Cullin蛋白质家族在蛋白质泛素化中扮演着重要的角色，即Cullin蛋白质分子支架在细胞蛋白质的翻译后修饰有至关重要的作用。哺乳动物cullin蛋白质家族由八个成员(CUL1- CUL7和PARC),它的特点是cullin同源域，均属于泛素连接酶(CRL)复合物E3。CUL7作为E3泛素连接酶的结构部件，包括SKP1,ROC1,FBXW8,9 ，是酶降解途径的一部分,其作用靶点包括生长因子信号分子，以及其它cullin蛋白质家族,CUL7还与肿瘤抑制基因p53有交互作用。泛素化在调节细胞周期进程、细胞增殖，凋亡和信号转导方面的作用非常重要，在蛋白质修饰中也起到了重要的作用，Cul7与SKPl、Fbx29(也称为FBXW8)、ROCl组成了SCF—ROCl样E3泛素连接酶复合物，Cul7只与SKPI—Fbx29复合体相互作用，而不能和SKPl单独作用，表明了Cul7是被Fbx29调控的[3]。 一些生物模型的基因研究，揭开了许多与cullin蛋白质相关的生理功能包括细胞生长、发展、信号转导、转录控制、肿瘤抑制等。此外,CUL7基因的突变还与人类遗传疾病有关，它参与的蛋白酶体通路途径是一个选择性的蛋白质降解途径，它在细胞凋亡，肿瘤的发生和转移中具有重要作用[4, 5]。 2 Cul7与遗传性疾病 CUL7含有大量多肽域，它负责ROC1结合和DOC域，并且，Cul7与F-BOX蛋白也有相互作用，作用于Fbx29的泛素依赖蛋白质水解途径[3]。在Tsunematsu等[6]人的试验中，Cul7基因缺陷小鼠和 Fbx29突变可导致胎儿宫内发育迟缓、胎盘发育异常、血管结构等异常，又一次说明Cul7基因的异常是导致生长发育障碍的重要因素。 2.1 3M综合症是一种常染色体隐性遗传病,其特点是由于CUL7,OBSL1或CCDC8的突变造成严重胎儿和产后生长受限。临床主要特征包括特殊的侏儒、面部畸形、骨骼异常等。但是其患者的智力和激素水平是正常的。研究表明3M综合征是由于Cul7的R1445X和H1464P片段发生了突变，使Cul7与ROCl不能相互作用的。然而 CUL7,OBSL1,CCDC8的相互联系及其潜在作用是导致3M综合征主要因素[7]。Cul7中心是一种在E3泛素连接酶中形成的结构蛋白,现在已知其可使胰岛素1受体基质退化。CUL7泛素连接酶与细胞周期素d 1和生长因子信号分子IRS-1的作用中,后者可能导致GH-IGF基因的功能障碍。OBSL1是一个细胞骨架调节和稳定CUL7的作用。CCDC8是该途径中的必威体育精装版成员,与OBSL1,CUL7,p53共同作为辅助因子。潜在的CUL7和OBSL1序列变异已确定在特发性身材矮小(ISS)在有重要作用[8]。 2.2 雅库特身材矮小综合征(Yakuts shofl statuer syndrome)是一种临床症状与3M综合症相似的常染色体隐性遗传疾病。雅库特身材矮小症患者具有独特的临床表现，新生儿呼吸窘迫症的发生率较高，但是较少有骨骼异常，而其他雅库特生长不足的患者临床特征与3M综合征相似，表现为侏儒和面部畸形。2007年Maksimova等[9]在《医学遗传学杂志》发表的研究表明，雅库特人的身材矮小症是Cul7的突变造成的，研究共有37个雅库特人家庭的43名身材矮小症患者参与，他们均患有常染色体隐性遗传非进展性生长不足和面部畸形，但智力正常。研究者