合物的合成及防治骨质疏松作用研究.pdfVIP

药学学报/980505 药 学 学 报 科技期刊 ACTA PHARMACEUTICA SINICA 1998年 第33卷 第5期 甾体-双膦酸酯化合物的合成及防治骨质疏松作用研究 郑　虎　吴　勇　陈　建　翁玲玲* (华西医科大学药学院药化教研室，成都 610041) 摘要　双膦酸盐有趋骨性并有抗骨质疏松症活性。甾体激素常用于骨质疏松症的防治。本文设计合成了7个甾体- 双膦酸酯偶合物，希望新化合物既有趋骨性又有协同抗骨质疏松作用，能得到疗效好副作用小的骨靶向化合物的 先导物。经骨细胞培养试验表明，化合物有促进骨形成作用。 关键词　双膦酸盐；甾体；骨靶向化合物；促骨形成 ［1］ 　　双膦酸盐是一类人工合成化合物，其抑制骨吸收的作用早在60年代已有报道 ，70年代已在临床用以治疗 骨代谢亢进疾病，最近几年这类药物已发展用于骨质疏松症的治疗。以前认为这类药物的作用机制可能抑制破骨 ［2］ 细胞的活性，1993年报道 它们也直接作用于成骨细胞，目前对双膦酸盐类的研制和开发已是热门课题。 　　双膦酸盐对钙结晶有很强的亲和力，对骨有选择性作用，进入体内后，骨组织摄取双膦酸盐的量可高达50～ ［3］ 60％，尤其在病变骨较正常骨摄取量更高 。设想利用双膦酸盐的趋骨性，以它作为药物的载体，再与对骨质 疏松症有治疗效果的甾体激素相偶联，希望设计合成的新化合物既有趋骨性又有协同作用，能得到疗效好，副作 用小的骨靶向化合物的先导物。 ［4］ 　　雌激素替代疗法防治骨质疏松症已为公认，同样，孕激素和雄激素也用于骨质疏松症的防治。Eriksen等 ［5］ 在对正常人成骨细胞雌激素受体试验中显示雌激素诱导成骨细胞中功能化黄体酮受体。后来 他们用同样方法 证实成骨细胞中也有雄激素受体，因此雄激素也是直接作用于骨组织上雄激素受体，经受体介导机制发挥促进骨 形成作用。作者分别将雌激素、孕激素和雄激素与双膦酸类化合物进行了偶合。 ［6］ 　　文献 报道，在众多双膦酸类化合物中，亚乙基双膦酸（1）的骨摄取量较高，本研究的关键是如何将 （1）与甾体偶联。（1）是α-单取代双膦酸，采用直接与甾体连接的方法不理想，于是先用双功能基化合物如 ［7］ 巯基乙醇或巯基乙酸与（1）的四酯反应，制得功能化双膦酸酯（2）和（3） ，再与甾体（或经功能化修饰 的甾体)在DCC存在下缩合反应得目标化合物（4～10）（图1）。7个目标化合物均未见文献报道，其结构经元素 1 分析和波谱数据（IR， HNMR）确证（表1）。 　　利用双膦酸酯载体将甾体选择性带到骨组织，然后渐分解释放出甾体使之作用于骨组织中甾体受体而发挥抗 骨质疏松作用。由于