制剂设计.pptVIP

* * 药物制剂的设计 概述 设计的依据：药物的理化性质，临床用药的要求 意义：是新药研究和开发的起点，决定药品安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性。 主要内容： 　　－处方前研究工作：理化性质、药理学、药动学 　　－选择合适的剂型 　　－选择适宜的辅料或添加剂 　　－优化处方和制备工艺 制剂设计的基础 口服给药 胃肠道吸收、崩解、分散、溶出 　避免胃肠道的刺激作用 　克服肝肠首过效应 　具有良好的外部特征 适于特殊用药人群：口腔崩解片 一、临床用药：确定给药途径和剂型 制剂设计的基础 注射给药 急救或快速给药 皮下、肌肉、血管内注射、腔内注射 顺应性差 溶液剂、混悬剂、乳剂、粉针 一、临床用药：确定给药途径和剂型 制剂设计的基础 一、临床用药：确定给药途径和剂型 皮肤或粘膜给药 亲和性、铺展性和粘着性 无皮肤刺激、不影响皮肤功能 伸缩性：巴布剂 全身作用和局部作用 制剂设计的基础 皮肤或粘膜给药 亲和性、铺展性和粘着性 无皮肤刺激、不影响皮肤功能 伸缩性：巴布剂 全身作用和局部作用 一、临床用药：确定给药途径和剂型 制剂设计的基础 稳定性 溶解度 二、药物的理化性质：确定给药途径和剂型 易溶于水：固体或液体剂型 难溶性药物：不易制成溶液剂或注射剂 空气、光、热、氧化和金属离子 固体剂型或加隔层（薄膜衣） 制剂设计的基础 原则 二、制剂设计的基本原则 安全性（safety） 有效性（effectiveness） 可控性（controllability） 稳定性（stability） 顺应性（compliance） 制剂设计的基础 固体制剂 三、制剂的剂型与药物吸收 崩解、分散、溶出和被生物膜吸收 吸收速度受溶出过程和跨膜转运过程限制 溶解大、分子量小的药物易于溶出或释放，吸收快 包衣片＜片＜胶囊＜散剂＜混悬液＜缓控制剂 辅料和新技术能加快溶出 制剂设计的基础 液体制剂 三、制剂的剂型与药物吸收 不存在崩解、分散和溶出过程，吸收快 ivimipop 溶液＞乳剂＞混悬液 粒径越小，吸收越快 粘度越大、吸收越慢 制剂设计的基础 透皮制剂 三、制剂的剂型与药物吸收 细胞类脂膜疏水区域 油/水分配系数 分子量 促进剂 制剂设计的基础 透皮制剂 三、制剂的剂型与药物吸收 细胞类脂膜疏水区域 油/水分配系数 分子量 促进剂 药物制剂处方设计前工作 四、制剂的评价与生物利用度 毒理学评价：急、慢毒性、致癌、致畸、致突变、刺激性、过敏性、溶血试验、热原检查。 药效学评价：药理学评价-有效性 药物动力学与生物利用度评价：生物等效性、体内行为和命运。 药物制剂处方设计前工作 Handerson-Hasselbach公式-pKa和pH的关系 1）测定pKa 2) 预测在任意pH条件下的药物溶解度 3) 指导选择药物的合适盐 4) 预测盐的溶解度和pH的关系。 pH=pKa+log[A-]/[HA] pH=pKa+log[B]/[BH+] 药物制剂处方设计前工作 Handerson-Hasselbach公式-pKa和pH的关系 1）测定pKa 2) 预测在任意pH条件下的药物溶解度 3) 指导选择药物的合适盐 4) 预测盐的溶解度和pH的关系。 pH=pKa+log[A-]/[HA] pH=pKa+log[B]/[BH+] 1）pKa通常采用滴定法测定 pKa即为50%的酸被中和时的pH值 胺类药物，游离碱常难溶，pKa在有机溶剂中测定 5%，10%，15%，20%，然后外推至0% 药物制剂处方设计前工作 溶解度测定 一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线 水、0.9%NaCl、0.1mol/L盐酸和pH为7.4的缓冲液 60-72小时平衡 离子效应对溶解度的影响 pH-溶解度曲线时，加过量药物于溶剂中溶解，测定低pH值和高pH值下的溶解度。 药物制剂处方设计前工作 分配系数(partition coefficient, P) 生物膜为类脂屏障，与被运分子的亲脂性有关 油/水分配系数(辛醇/水、氯仿/水)是分子亲脂性的度量 P= 在油相中药物的质量浓度 在水相中药物的质量浓度 V2 ml有机溶剂提取V1 ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中剩余药量M=C1V1-C2V2 P=C2V2/M 药物制剂处方设计前工作 溶点和多晶型 多晶型(polymorphism):化学成分相同，晶型结构不同，理化性质不同 亚不稳定型为高能状态，通常熔点低、溶解度大。 亚不稳定性向稳定性转变，需几分钟到几年时间。 晶型决定药物的吸收速度和临床疗效。 多晶型存在？亚稳定型的稳定性？无定型存在？每种晶型的溶解度？ 溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热法和差示热分析法和热显微镜法 *