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肝癌干细胞与肝癌转移复发研究进展 1摘要 影响肝癌预后的因素很多，其中包括确诊时间过晚、合并肝硬化、肿瘤细胞对放化疗不敏感以及术后的转移与复发等．以往对肝癌复发，的研究重点在：(1)肝癌细胞的脱落、迁移；(2)肝癌细胞在局部组织的黏附；(3)肝癌细胞周围血管的生成．随着对肝癌干细胞的研究报道，使我们对肝癌的转移和复发有了更进一步的认识．本文通过基因层面对肝癌干细胞进行分析，从其来源，标志物和治疗方面作一综述． 【关键词】：肝癌干细胞；转移；表面标志物； 2引言 肝癌是全世界恶性程度极高，预后极差的恶性肿瘤之一，在我国肝癌目前已处于恶性肿瘤死亡率的第2位。肝切除术或肝移植仍是目前最有效的根治性手段，但肝癌术后复发一直困扰着肝癌治疗。术后监测肝CSC的生物标志可以帮助评估术后复发风险，并及早做出相应处理。干细胞龛(stem cell niche)是干细胞维持自我更新、增殖分化、保持功能完整性的特殊屏障环境，由内皮细胞组成的特殊血管床、间质细胞以及细胞外基质构成，肿瘤干细胞龛的改变能影响CSC的命运[221，并与肿瘤的转移有关 。Liu等{241发现干细胞龛对CSC具有归巢作用，虽然切除了原发灶，但由于肿瘤干细胞龛的存在，能重新募集CSC到原肿瘤切除邻居部位定植，导致肿瘤术后复发。这表明在以清除CSC为目的同时，针对肿瘤干细胞龛的治疗可能是另一种新的有效治疗方法。到目前为止较为明确的CSCs只存在于骨髓恶性肿瘤和肝脏、乳腺、前列腺、脑及结肠等实体肿瘤【8】。 1 LC．SCs的来源及信号通路与HCC的复发转移关系。 1．1来源卵原细胞(肝sc)位于肝脏的胆小管和汇管区的Heringdx管部，是一类具有椭圆形细胞核，细胞质稀少的小型细胞，可以分化为肝细胞和胆管．多数研究认为HCC~FI]胆管癌的产生是由于人肝SC的变异[13,14]．Sell 通过使用化学致癌剂和癌基因对肝SC进行干预，使其转化成癌前细胞最终转化为HCC．Dumble等_1 6_也通过诱导小鼠产生卵原细胞，并将其分离移植到失去胸腺的小鼠体内，产生出类似于HCC的肿瘤，进一步对LCSCs的来源加以证实．而LCSCs形成的机制并不明确，有两种可供参考：(1)突变的致癌基因伴随(或不伴随)其后天畸形可能限制正常SC的扩增；(2)致癌基因使正常SC产生变异，让后者不再进入有丝分裂后的静止状态，创造出一种具有自我更新能力并可进一步积累突变的细胞_1 】．Roskams等 的研究发现，28％一50％的HCC组织中有SC标志物CK7和CK1 9表达，对HCC组织中CK7和CK19N表达的患者行肝移植术后，肿瘤的复发率明显增高，预后差：并且在这些肿瘤细胞中，还发现存在一种细胞形态上与成熟肝细胞相似，但表达上又趋向于SC的中问型细胞，为对LCSCs分化的研究有重要提示作用．同期Durnez 训通过对109例肝癌标本进行分析也发现CK7或CK19阳性的细胞可能为LCSCs，且CK19阳性的肝癌患者在肝移植后也出现复发率高，预后差的现象．而Ye等【2 通过使用基因芯片技术，发现肝癌的原发灶和其对应的癌栓组织中的基因表达谱十分类似．Glinsky等 通过对多种转移灶基因分析也发现了多种与SC相关的 -相关报道基因都在转移灶中高表达，这与我们目前所掌 发So 耋握的LCSCs可以导致肝癌复发和转移的观点十 的 癌钽 比分吻合．以上信息均提示Lcsc 在肝癌的生长发 嘉考育过程中起着重要作用，虽然肿瘤完全切除，但 只要仍存在LCSCs就有复发的可能性，影响预后．通过对肝癌来源的研究对找出其对应的信号通路及标志物都起着十分重要的作用． 1．2信号通路肿瘤细胞的发生和发展是靠细胞间的信号通路调控的，因此肿瘤的复发与转移与信号通路密不可分．参与细胞周期激活的信号通路主要有：Wnt／13．catenin、Notch以及TGF—B信号系统，而目前认为处于GO期的肿瘤细胞也不例外．针对信号通路的靶点，可以使用13-catenin、h TERT、CDKs、Myb或C．Myc等进行调控，通过改变肿瘤的生长通路，调节肿瘤的生长，加速或抑制肿瘤的凋亡．通过对CSCs及LCSCs信号通路的研究，发现主要有2种信号通路可能对肝癌的复发与转移有着重要作用： 1．2．1 Notch信号通路：Notch基因是由Artavanis．Tsakonas于19195发现的，并提出其可能参与调节各种细胞分化发育及调控的信号途径，对细胞的增殖、分化、凋亡以及血管的形成有重要作用[231．Notch目前已知的有4种同源体：Notchl、Notch2、Notch3、Notch4．他们主要起着调控SC的自我更新和分化等作用 。 1991人类T淋巴母细胞中首次鉴定出Notchl，并提／~Notch信号通路与肿瘤相 ．N川ar研究发现正常成人