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N一(取代苯基哌嗪基烷基)酰胺类旺l一受体
拮抗剂的设计、合成及生物活性研究
方浩夏霖江振洲张伟张陆勇 (中田药科大学。南京210009)
al一受体拮抗剂是当前临床治疗良性前列增生的一类有效药物,但存在一定的心血管副作用。近年来
研究认为:寻找疗效好、剐作用小的药物,不仅府要药物与QIA一受体亚型有较高的亲合力和选择性.而且还
应具有良好的尿路组织选择性。分析已有的几类匈一受体拮抗剂的构效关系,我们发现多数苯基嚷嚷类药
物均具有较好的屎路组织选择性和(tIA一受体亚型选择性。同时我们应用计算机辅助药物设计方法,构建了
尿路选择性a,一受体拮抗荆药效团的模型,这为新化合物的设计提供了有益的结构信息和理论依据。
参照该类化台物的构效关系,在保留苯基赈嚷边链和酰胺骨架的基础上,利用药物设计中的生物电子等
排原理、同系原理及我们在计算机辅助药物设计中的研究结果.分别引入两个不同的舍氧杂环。首先根据我
们构建的尿道选择性nl一受体描抗剂药效团模型所提供的结构信息,符合药嫂团要求的化合物结构中应至
少合有一个碱性氮愿子和一个芳杂环,该芳杂环可以是六元环,也可以是五元环。因此我们在新化合物中引
入了一个含氧的五元杂环一呋哺环,设计了8个呋瞻一2一甲酸{m一[4一(取代苯基)一哌嚷一1一基]一烷
基}酰胺化台物(圈1中3a-3h)以考察其生物活性。另外,又引入了一个苯并吡哺结构的杂环作为新的母
。
物(图14a一4h)。
利用我们所构建的尿道选择性G1一AR拮抗剂药效团,对设计的新化台物做了初步的活性预测。结果
40
显示,我们所设计的目标化合物的化学结构符合药效团的要求,可能具有较好的活性。目标化合物的合成路
线如图l所示:
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1实验部分(略)
2结果与讨论
2.1目标化合物的结构表征
共设计、合成目标化台物16个,均未见文献报道。两类目标化合物的结构通式如下,其主要理化常数及
结构表征数据分别列于表1和表2中。(表2为波谱数据略)
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