乳腺癌内分泌治疗进展张京伟.pptVIP

内分泌治疗的理论基础 乳腺癌细胞的生长受多种因子的调控: 类固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素 生长因子:如EGF、IGF-1 其中雌激素在乳腺癌的发生发展中起到重要作用。 雌激素与其受体结合，通过激活雌激素敏感基因，促进细胞生长。 ER ER可分为ERα和ER? ERα 核受体超家族中的一员，包含595个氨基酸，通过调控雌激素反应基因（ERE）的转录活性发挥作用，该基因的异常（缺失，甲基化等）与肿瘤耐药（他莫昔芬）有关 ER? 包含530个氨基酸，可与ERα 形成异二聚体，其表达与他莫昔芬耐药和肿瘤侵袭性增加，较差的预后有关 PR PR蛋白合成受ER所调控，其水平可能提示ER的功能。 ER和PR共同表达常表示肿瘤对内分泌治疗有更好的反应。 在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR有独立于ER的调节通路。此类患者对内分泌治疗的反应与ER阳性肿瘤类似。 雌激素及其代谢产物的肿瘤相关作用机制 雌激素合成和代谢基因的异常与罹患肿瘤风险增加有关 雌激素的合成与分解 雌激素在绝经前后的合成和靶器官 内分泌治疗的前提----雌激素受体（ER） ER相关信号传导通路 内分泌药物治疗的作用机制 AI类药物的作用机制 其作用机制为抑制芳香化酶的作用，从而阻断绝经后妇女体内外源性雄激素向雌激素的转变。 AI的分类 TAM及其代谢产物的结构式 AI的化学结构式 ER状况与内分泌治疗的关系 ER阳性者内分泌治疗的有效率为50-60%；阴性者低于10%。 同时PR受体阳性者，有效率可达70%以上。 ER受体阳性者的预后较阴性者好。 用于指导制订治疗方案。 内分泌治疗的种类 双侧卵巢切除： 降低或阻断雌激素对肿瘤的作用 手术切除或放射去势 肾上腺切除术及脑垂体切除术 内分泌药物治疗 内分泌药物治疗1 雌激素： 治疗剂量；己烯雌酚；10%患者造成肿瘤的发展 雄激素： 治疗剂量；骨转移者效果好；丙睾酮；不良反应 黄体酮类药物 甲孕酮；一般作为内分泌二线用药； 肾上腺皮质激素 抑制脑垂体ACTH的生成 内分泌药物治疗2 抗雌激素药物： Tamoxifen他莫昔芬 结构与雌激素相似，作用机制是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素受体，减少胞质内雌激素受体的含量 亦直接作用于癌细胞 用于绝经前，绝经后 雌激素合成抑制剂： 肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮需要芳香化酶的作用 芳香化酶抑制剂（AI，Aromatase Inhibitor） 第一代，第二代，第三代（阿诺新，Aromasin） 甾体类，非甾体类 推荐用于绝经后 内分泌药物治疗3 促生殖腺激素释放激素类似物 GnRH-a 选择性的药物垂体切除术，药物性卵巢去势 其作用是可逆的 主要应用于绝经前 药物主要有Goserelin等 内分泌治疗的问题----耐药 三苯氧胺耐药 耐药机制 雌激素代偿及三苯氧胺的局部代谢 ERα的缺失和突变 选择性信号传导通路 三苯氧胺的雌激素样作用和抗雌激素样作用的平衡 内分泌治疗的问题----不良反应 内分泌治疗的循证医学研究 Upfront研究 Switch主要研究 Sequence主要研究 Extended研究 Upfront研究 ATAC BIG 1-98 TEAM Switch主要研究 IES 031 Sequence主要研究 BIG 1-98 ABCSG 8 Extended研究 MA 17 B 33 AIs Upfront 方案临床研究 AIs Upfront方案临床研究结果 AI的安全性特征与TAM不同 二者共有的AEs 绝经症状 TAM更多见的AEs 血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液 AI 更多见的AEs 肌肉关节症状 BMD 降低，骨质疏松 AI对心血管系统和血脂代谢的影响 热潮红 关节痛 妇科症状/子宫内膜癌 血栓栓塞 心血管事件 骨质疏松/骨折 AIs Upfront方案小结 ATAC和BIG1-98研究显示，阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗，有效性稍优于他莫昔芬 （在DFS方面，而非OS） 毒性反应有差异，应根据每个个体病人进行衡量 对于低危至中危患者，绝对收益非常小，鉴于一些特别的毒性反应（如关节痛）可考虑应用他莫昔芬 正在进行的Upfront研究 － TEAM研究 正在进行的Upfront研究 － MA27 正在进行的Upfront研究 － FACE研究 AIs Switch方案临床研究 AIs Switch方案临床研究结果 IES研究显示Switch方案显示提高总生存率 在不同的患者亚组，依西美坦均显示其总生存优势 Switch方案显示良好的安全性 IES研究显示，依西美坦Switch方案能显著降低血栓栓塞事件的风险，其他心血管不良事件的发生率无显著差异