生理药动学模型参数估计问题.pdfVIP

第44卷第3期 数学的实践与认识 V01．44。No．3 IN 2014年2月 MATHEMATICSPRACTICEANDTHEORY Feb．，2014 生理药动学模型参数估计问题 肖红，，肖刚z (1．韩山师范学院陶瓷学院，广东潮州521041) (2．韩山师范学数学与应用数学系，广东潮州521041) 摘要：根据生理药动学模型的特点，把非线性药动学模型转化为线性模型，并验 证线性模型的精确性．在此基础上，构造估计药动学模型参数的目标函数，并利用非 线性优化算法求解模型参数．仿真结果表明，我们的算法具有快速、精确和稳定的 特点．给出了一种快速估计复杂生理药动学模型参数的方法，这为解决复杂生理药 动学模型的参数估计问题提供了一种有效工具． 关键词：生理药动学模型；药动学参数；微分方程；参数估计；Matlab 1引言 生理药动学模型可反映各器官或组织中药物浓度的经时过程【1】．药动学模型将每个相 应的组织器官单独看作一个隔室(房室)，隔室间借助于血液循环连接．药动学模型可以仿真 药物在体内的药动学过程【2】，并利用测量的实验数据，提供实验难以或无法测定的药动学参 数[3’4】．药动学模型包含的主要动力学参数有：组织／血液药物浓度分配系数、肾排泄速率 常数及肝代谢速率常数等．这些参数不仅反映了药物在动物体内的分布及消除规律，还有助 于定量了解药物在体内动态变化的经时过程．生理药动学模型参数估计问题本质上属于微分 方程参数估计问题，理论上可以通过非线性优化算法估计参数．但稍微复杂一些的生理药动 学模型，无法直接求得模型的解析解，需要迭代计算模型的数值解(例如龙格库塔算法)．然 而，由于精度的要求，往往对迭代步长有限制，导致迭代算法产生大量的中间数据．因此，用 非线性优化算法估计复杂药动学模型参数，计算时间过长．前期研究中，非线性优化算法可以 解决较简单的药动学模型参数估计问题【50】，对于复杂药动学模型，常常利用间接方法进行 估计参数．如把静脉、肺和动脉之外的其它器官合并，得到简化的马尔可夫模型，然后通过含 有药动学参数的解析解公式进行参数估计【8】．然而，这些间接方法只能估计部分参数，不能 估计复杂生理药动学模型的所有参数．基于上述问题，本文探索一种利用非线性优化算法快 速估计复杂生理药动学模型参数的方法． 2动力学参数估计问题 以肌肉、皮肤、脂肪等组织器官作为11个房室，组成一个生理房室模型(见图1)．其中 收稿日期：2013-06-30 师范学院博士启动基金(510902)；韩山师范学院团队项目基金(LT201002)． 万方数据 兰期 肖红，等：生理药动学模型参数估计问题 149 ～———————————————————————————一 A．为动脉，My为静脉，L*为肺，耳为脑，日为心脏，K为肾脏，M为肌肉，S为皮肤，F为 脂肪，L为肝脏，GI为脑．设C、V、Q和K分别代表组织器官的药物浓度、分布容积、血流 速率和组织／血液药物浓度分配系数，下标表示对应的组织．将大鼠静脉注射邻乙氧基苯甲酞 胺后，药物仅在肝脏内消除．根据Michae／is—Menten消除动力学，肝脏的消除为(81 邵)2揣 (1) 其中五n是米氏常数，‰ax为最大酶促反应速率，厶为血中原形药物的分数， 由图1给出的生理模型，各个组织器官中药量变化率可由11个方程构成的微分方程组 acA Q QCA 、。，．专苎!，．血避熏率和组织容积可以从文献或直接测量得到，而血流速率和组织／血液药物 篓擘拿里苎数、肾排泄速率常数及肝代谢速率常数等药动学参数由实验数据估计．。药荔；芸