乙酰左旋多巴乙酯的合成_降解动力学及药代动力学研究_.pdfVIP

第二部分 乙酰左旋多巴乙酯的合成 1 仪器与试剂 1.1 仪器 水浴锅: HH-S 数显恒温水浴锅，江苏省金坛市医疗仪器厂；搅拌器: JB90-D 型强力电动搅拌机，上海标本模型厂制造；真空干燥箱: DZF-6090 真空干燥箱，嘉兴中新医疗仪器有限公司；循环水式真空泵: SHZ-D(Ⅲ) 循环水式真空泵，巩义市英峪予华仪器厂；旋转蒸发仪: RE-52A 旋转蒸发 器，上海亚容生化仪器厂；电子天平 : 赛多利斯电子天平，北京赛多利斯 仪器系统有限公司；托盘天平：HC-TP11-5 架盘药物天平；上海精科天平 仪器厂。 1.2 试剂 乙酸酐：分析纯，成都市科龙化学试剂厂，批号； 左旋多巴：医药级，广西邦尔植物制品有限公司，批号； 无水乙醇：分析纯，成都市科龙化学试剂厂，批号； 氯化亚砜：分析纯，广东.汕头市西陇化工厂，批号：060812 ； 乙醚：分析纯，成都市科龙化学试剂厂，批号； 乙酰氯：分析纯，成都市科龙化学试剂厂，批号； 冰乙酸：分析纯，成都市科龙化学试剂厂，批号； 2 试验方法与结果 2.1 盐酸左旋多巴乙酯的合成 10 2.1.1 合成路线的选择及详细依据 盐酸左旋多巴乙酯的合成主要通过两种方法，即氯化氢法和氯化亚砜 法。 方法 1：氯化氢法： 100 g 左旋多巴溶于 500 mL 无水乙醇，通入饱和氯化氢气体（37.01 g ），加 热回流，反应 3 小时得盐酸左旋多巴乙酯（US6218566 ）。 方法 2 ：氯化亚砜法： 在冰浴冷却下加入 250 mL 无水乙醇，搅拌下滴加 30 mL 氯化亚砜，然后加 入 50 g 左旋多巴，温度控制在 2～5 ℃，40 ℃下加热回流反应 16 小时[0]， 浓缩，得到盐酸左旋多巴乙酯（US5354885 ）。 对比这两种合成方法，分析如下： ①方法 1 氯化氢法：在反应过程中使用大量的氯化氢气体，氯化氢气 体具有较强的刺激性和腐蚀性，且工业生产氯化氢气体常用的方法是使用 大量的氯化钠和浓硫酸反应。浓硫酸具有强烈的氧化性和腐蚀性，综合两 者，此方法既不利于劳动保护，也不利于工业化大生产的设备，且三废处 理较为麻烦，故不选择该制备方法。再且在前期的预试验过程中，发现盐 酸和浓硫酸强烈的腐蚀性使得在反应过程中的铁器被大量被腐蚀破坏，损 耗很大；还发现氯化氢法的反应较为剧烈，反应终点难以控制。综上所述， 不采用该氯化氢法进行本试验的合成反应。 ②方法 2 氯化亚砜法：氯化亚砜法反应较为温和，但专利的方法也有 不足之处： 11 氯化亚砜法的反应条件为：40 ℃反应 16 小时，该方法操作简单，但反 应时间较长、产品的纯度亦较低，重结晶的难度较高，不易得到符合要求 的高纯度的医药原料药。 氯化氢法和氯化亚砜法这两种方法合成的缺点是乙醇、氯化氢气体或 氯化亚砜都必须预先干燥脱水，酯化反应产生的水分没有除去，反应不能 进行到底，收率相对较低。 综合以上合成路线，为了寻找一条更合理的合成路线，本试验选择在 氯化亚砜法的基础上对工艺进一步优化，创造性地采用多次反应蒸馏脱水 法，除去反应物料中原有的水分及酯化反应产生的水分，促使酯化反应进 行到终点，使产品的收率大大提高。因此，本试验采用改进后的方法作为 制备盐酸左旋多巴乙酯的工艺方法。 2.1.2 详细操作步骤 a: 在冰浴条件下（0～5 ℃）加入 68 mL 的乙醇到 500 mL 三颈烧瓶中； b ：将 14 mL 的氯化亚砜缓慢滴入乙醇中，边滴边搅拌； c ：滴加完毕后分批加入 19.7 g （0.117 mol ）的左旋多巴； d ：升温至 80 ℃； e ：回流反应3 h ； f ：减压蒸馏，先减压蒸馏除去乙醇至无乙醇滴出（温度低于 60 ℃）； g ：升高温度，减压蒸馏除去反应物中的水分（温度低于 80 ℃）； h: 于反应物中加入 68 mL 的乙醇； i ：升温至 80 ℃；