调控胚胎发育的基因.docVIP

调控胚胎发育的基因 　 　　胚胎发育是一个沿时空顺序坐标在形态上剧烈变化，既复杂又充满神秘色彩的过程，对它的研究由来已久。 　　孟德尔(Mendel，1900)和摩尔根(Morgan)的遗传研究，使生物学家们开始关注突变引起体形奇特性变化的重要性。Bridges(1915)阐述了果蝇的第一种同源突变，象普通蝇一样，野生型果蝇仅有一对翅，位于第二胸段；第三胸段生长一对平衡器官；相反，突变型果蝇的第三胸段是一对小翅而不是平衡器，称作突变双胸(bx)。研究表明bx是调控胸和腹部节发育方向中所出现的类似基因簇部分，定位在3号染色体上，称为双胸复合体(bx-C)。1926年阐述了果蝇属第二种同源突变，即果蝇头前节正常发育成的触角被一对腿所取代，这个基因称为触角，是3号染色体不同基因簇的部分，称为触角复合体(ANT-C)。Lewis(1978)研究鉴定这两个同源基因复合体，推测同源基因进化可能满足果蝇的特殊需要，因而逐渐变得与它的类似千足虫的祖先不同，其中一种需要可能是抑制蝇体节中腿的形成，另一种需要是抑制已经在它的四翅昆虫祖先出现的第二对翅的形成。前一组基因的一个突变型使躯节产生腿，而后一组基因的一个突变型导致第二对翅的发育。 　　构成双胸和触角的复合基因在调控各躯节发育中有类似的功能，因此提出这可能是同一祖先基因复制和趋异所致，确定基因进化关系的途径之一是测定它们是否有同源DNA序列。Walter(1984)研究相同探针对特异基因限制性酶切片段的结合能力，发现同源复合体的3个不同基因(Antp，Ubx，ftz)的每一个都含有一段能同标记片段杂交的序列，即3个基因都共享一段类似的核酸序列区，称为同源盒。 　　同源盒不在DNA调节区，而存在于基因的编码区，这3个结合相同探针的同源基因区分析表明：同源区长约180个碱基，编码60个AA，称为同源异型域，3个基因的同源盒区序列分析显示：Antp和ftz有77％同源性，ftz和Ubx是75％，Antp和Ubx是79％，同源盒编码的60个AA中45个AA是3个基因所一致的。对这3个基因编码的蛋白质作用分析表明：同源异型域富含碱性AA(60个AA中19个是Lys，Arg，His)，有利于蛋白质与DNA结合。虽然同源异型域的AA序列和其它已知蛋白质没有显出很强的同源性，但它显示出和已知结合DNA的转录子(一对酵母蛋白)有弱的同源性。因此提出同源异型基因可能编码与DNA结合的转录因子蛋白质调节基因表达。 　　同源盒是果蝇属同源异型基因的共同待征，其它生物基因中是否也出现类似的序列？Mcginnis(1984)证实在甲虫、蚯蚓、鸡、小鼠、人几种生物都出现一种包含同源盒序列的基因。人和小鼠大约有6～8个限制性酶切片段可同含果蝇属同源盒的DNA探针结合。相反，细菌没有显出同源盒序列。小鼠和人的基因不仅有同源盒，而且序列在果蝇和哺乳动物之间高度保守。例如一个编码同源盒多肽链的小鼠基因组酶切片段，同源盒60个AA中44个和果蝇属的Antp基因编码的多肽链相一致。 　　同源盒的发现震惊了发育生物学家，他们开始寻找调控发育基因的线索和调节转录的蛋白，尤其是哺乳动物基因组中发现了包含有果蝇属的同源异型基因的同源序列，使注意力转移到这些基因在哺乳动物发育中的作用上。 　　利用分子遗传学技术对小鼠研究，发现在其基因组中有4个包含同源盒的特异基因簇，HoxA-HoxD，定位在4个不同染色体上。每个基因簇包含大约13个基因，并且与其它染色体上所处相对位置的基因簇基因同源。上图显示2个果蝇属同源基因簇的好几个基因与小鼠(和人)基因组有同源性。昆虫和哺乳动物的基因簇保持同源顺序。因此提出节足动物和哺乳动物(大约7亿年前已分叉)存在胚胎发育过程中决定驱体规划的类似基因簇。 　　用胚胎切片的原位杂交技术研究发现，小鼠胚胎发育的特定时期，在特定的部位转录特异的同源盒基因，因此沿着染色体线性排列的Hox基因平行于沿着前后胚胎轴的基因的表达，在每一簇中低拷贝基因在胚胎的更前区表达。考查研究轴状骨架(特别是脊椎动物的柱)和中央神经系统，尤其是脊骨索和后脑，基节特征最显著。表明同源盒基因与调控脊椎动物躯体的基节特征有关。 　　在脊椎动物中Hox基因的变异引起部分异型结构，并且影响其它器官。如使怀孕小鼠形成缺乏双拷贝的一种Hox基因，这些小鼠的胚胎，在出生后不久由于咽喉和颈上的变态导致死亡。这些发育缺陷包括胸腺和副甲状腺缺失，甲状腺和下颌唾液腺组织减少以及颅骨变态，心脏和主动脉的缺陷。解剖上出现的缺失类似于人的先天性紊乱-DiGeorges综合症，此状态的人可能是这个同源异型基因异常表达的结果。 　　Hox基因的产物是DNA结合蛋白，起转录因子作用，在胚胎发育中调节其它基因的表达，利用engrailed基因(果蝇的一个包含同源盒基因)编码的一种蛋