死亡受体介导细胞凋亡信号传导途径的研究.docVIP

死亡受体介导细胞凋亡信号传导途径的研究 季宇彬1,21,2, 邹翔1,2(1. ，哈尔滨 150076；2. 国家教育部 抗肿瘤天然药物工程研究中心 150076) 摘要：死亡受体属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员。目前至少发现有5种死亡受体，分别为Fas,TNFR1, DR4, DR5,DR3。死亡受体通路是细胞凋亡的重要途径之一。本文综述了死亡受体介导的细胞凋亡信号传导途径及其调节机制的研究进展。 关键词:死亡受体；信号传导；凋亡 Studies on death receptor- mediated signal transduction pathways of cell apoptosis JI Yu-bin1,2,SONG Hui1,2, ZOU Xiang1,2(1. Postdoctal Programme of Institute of Materia Medica of Center of Research and Development on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin, China 150076; 2. Engineering Research Center of Natural Anticancer Drugs, Ministry of Education, Harbin, China, 150076) ABSTRACT: Death receptor is one of the members of tumor necrosis factor receptor (TNFR) superfamily. At present, five death receptors are discovered at least, including Fas,TNFR1, DR4, DR5, DR3. Death receptor is one of the important ways of apoptosis. This paper summarizes research progress on death receptor-mediated signal transduction pathways and regulatory mechanism of cell apoptosis. KEY WORDS: Death receptor; signal transduction; apoptosis 细胞凋亡(apoptosis)是由于内外环境变化或死亡信号触发以及在基因调控下所引起的细胞主动死亡过程，这一过程对消除机体内老化和具有潜在性异常生长的细胞,以及保持机体处于稳态(homeostasis)起着重要的作用。对多细胞生物体的发育、组织稳态、肿瘤监视、免疫系统功能的维持等有重要意义[1]。细胞凋亡虽可由多种因素启动, 但凋亡的信号转导通路却相当保守，线粒体通路是内在途径, 而死亡受体通路是外在途径。细胞表面特定的死亡受体接受胞外的死亡信号而激活细胞内的凋亡机制, 诱导细胞凋亡 [2]。 死亡受体家族是从属于TNFR/NGFR超家族的一个亚家族，目前至少已知的死亡受体家族成员有五个，分别命名为Fas(CD95/APO-1),TNFR1, DR4 (TRAIL-R1,APO-2), DR5(TRAIL-R2)，DR3(APO-3,TRAMP,LARD,WSL1)[3]。它们位于细胞膜表面，属于Ⅰ型膜蛋白，具有相似的结构：细胞外有富含2-5个半胱氨酸的重复序列，并具有特异性地与其配体相结合继而诱导凋亡的死亡信号激发域；胞内含有转导细胞凋亡信号必须的死亡功能区（death domain,DD），而且各成员的死亡结构域之间具有很高的同源性。对应于Fas和TNFR1的配体分别是FasL和TNF-α，这是目前研究的比较清楚的死亡受体及配体[4]。DR4和DR5对应的配体是TRAIL，DR3的相应配体是APO-3L。死亡配体多数为Ⅱ型跨膜蛋白，属于TNF家族成员，通常以三个亚基形式结合在一起，可同时与三个死亡受体形成寡聚体。它们由胞外区，跨膜区，胞内区组成，被金属蛋白酶剪切可形成可溶性形式[5]。以下主要介绍死亡受体介导的细胞凋亡信号传导途径及其调节机制的研究进展。 1 Fas的信号传导途径 1.1 Fas和FasL的分子生物学特点 Fas是最典型的死亡受体，Fas蛋白是一种糖基化跨膜蛋白分子, 属于I型跨膜蛋白，分子量45KD，它属于TNF和NGF受体家族。这一家族成员的胞外区域含有3～6个富含胱氨酸区段,它们的胞外区域相对保守；其配体FasL则是肿瘤坏死因子超家族成员,分子量4