分子靶向药物在淋巴瘤中的应用.pptVIP

分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用 中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心 姜文奇 治疗淋巴瘤的主要靶向药物 单克隆抗体治疗 抗CD20 单抗 抗CD22单抗 抗CD52单抗 抗CD30单抗 放射免疫治疗 I131－抗CD20抗体 钇90 －抗CD20抗体 其他新型靶向药物 组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 m-TOR抑制剂 地尼白介素IL-2R 维甲酸类 抗血管生成治疗 分子靶向药物的关键问题 抗 CD20 单抗 Rituximab：首个用于临床 研究最广泛、最深入 作用机制 ADCC CDC 促凋亡 与化疗药物协同作用 惰性淋巴瘤 分子靶向新药治疗进展 利妥昔单抗联合化疗治疗初治/复发难治性FL 利妥昔单抗维持治疗FL显示生存优势 苯达莫司丁-美罗华 (B-R) vs CHOP-R 抗CD22单抗 抗CD52单抗 CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞 表达CD52水平：T-PLL＞B-CLL＞正常B细胞 Alemtuzumab(Campath-1H，阿仑单抗)为人源性IgG1型单抗 抗CD52单抗 抗瘤作用机制：ADCC及CDC作用 FDA已批准Alemtuzumab作为氟达拉滨耐药的CLL的一线治疗，可单独使用 Alemtuzumab单独用于CLL疗效优于瘤可宁等化疗药 蛋白酶体抑制剂 弥漫大B细胞淋巴瘤 分子靶向治疗进展 利妥昔单抗联合化疗改善DLBCL患者生存 利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗 利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗 抗CD30单抗 CD30在霍奇金淋巴瘤的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤的理想靶点 嵌合性CD30单抗SGN-30及人源化CD30单抗MDX-60治疗耐药性HD、ALCL 和其他CD30+淋巴瘤的I/II期临床试验正在进行中 多项随机临床试验方案提示美罗华联合CHOP、CHOP-14、CHOEP或 ACVBP 均优于CHOP方案 DA-EPOCH-R方案正在NIH进行随机临床试验 R-CHOP 21 和 R-CHOP 14等效 因50%NF-KB调节子的突变，活化B细胞型的-DLBCL类型加上硼替佐米可能有效 [K. Dunleavy, Blood 113:6069-76; 2009] 套细胞淋巴瘤 （MCL Most Challenging Lymphoma ） 分子靶向治疗进展 套细胞淋巴瘤治疗现状 兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点 目前仍然无法治愈，中位生存时间3年，5年PFS 11%，5年OS 27% 缺乏标准治疗方案,前沿研究提示强烈化疗有可能延长生存（ASCT、HyperCVAD） 复发/难治性MCL仍需要新的药物来提高疗效、改善生存 T细胞淋巴瘤 分子靶向治疗进展 已在临床应用的T细胞淋巴瘤靶向药物 阿仑单抗 （Alemtuzumab, 抗CD52） 组蛋白乙酰化酶抑制剂 (SAHA etc) 蛋白酶体抑制剂 (硼替佐米 etc) m-TOR抑制剂（RAD-001 etc） 地尼白介素IL-2R（Dinileukin diftitox） 维甲酸类 抗血管生成治疗(来那度胺 VEGF抗体 etc) 未来的主要研究任务 深入研究与淋巴瘤分类相关的细胞生物学和分子遗传学改变 进一步寻找新的分子靶点，开发新类型的靶向治疗药物 寻找与淋巴瘤相关生物学标志物，研究疗效预测和预后因子，实行个体化治疗 探索靶向治疗联合细胞毒药物和其他治疗方法的合理搭配和应用 开展我国的多中心随机对照研究，为恶性淋巴瘤的循证医学研究作出新贡献 无限风光在险峰 ！ 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中存在问题 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002. 年 患者死亡 3年生存预测 CHOP-21 226 88 54% m-BACOD 223 93 52％ ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50% 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B 生存率 (%) ＜0.0001