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干细胞治疗神经系统疾病概况 神经内科 晏勇 一、干细胞治疗正成为征服人类疾病的新疗法 19世纪科学家发现一些细胞有“制造”其他细胞的能 力。20世纪早期,欧洲科学家第一次发现了真正的干细 胞——可产生所有血细胞的细胞。这个发现导致了80 年代骨髓移植疗法的问世。 干细胞(Stem Cells)的英文意义是“起源的细胞”， 这类细胞正如一颗富有生命力的种子，既能通过对称 分裂进行自我复制，又能分化成为机体内各种类型的 细胞，进一步形成各类组织和器官。这样的特性被称 为“自我更新”和“多潜能”。 1998年是拉开人类胚胎干细胞研究序幕的关键里程 碑。这一年，美国科学家Jumes Thomson从体外受精 的人胚胎内层细胞团中分离出干细胞，对其进行体外 培养并获得成功，从而证明人类胚胎干细胞（ESC） 能被诱导分化成为替代病损组织的功能细胞。实际 上，ESC是一种高度未分化的细胞，它具有发育的全 能性，亦即具有能分化出成体动物所有组织和器官的 潜能。 存在的问题： 1、伦理问题 人们虽叹服ESC几近完美的“全能 性”，但由此引发的伦理问题却使科学家左右为难。 2、最主要的困难是如何解决免疫排斥问题。 1）应用核移植的方法,将病人的体细胞去核,再将 核移植到去核的卵细胞中,然后再将杂合细胞推动到胚 胎的囊胚阶段,从中分离ESC。此研究目前尚未成功。 2）孤雌生殖的方式来获得人类胚胎。 3、ESC应用于临床疾病治疗的另一忧人之处是 ESC本身具有形成畸胎瘤的特性。虽然在移植实验中 尚未发现成熟分化所得到的细胞发展成肿瘤现象,但对 于ESC在体外正常维持和扩增中,是否存在着类似肿瘤 的表观遗传学的改变,是一个值得重视的课题。 此时，事情却又出现了转机。 1999年12月，美国科学家Margarel Goodel发现小 鼠肌肉组织干细胞可以“横向分化”成血液细胞，这一重 大发现扭转了人们对成体干细胞的固有认识，直接促 进了人成体干细胞应用研究的发展，为干细胞研究开 辟了一条开阔的新路。目前，越来越多的科学家已经 证实：人类成体干细胞具有普遍的“横向分化”能力。亦 即是说，源于某系统的干细胞能够突破其“发育限制”， 分化成其他系统的组织细胞。如此一来，就能利用患 者自身的健康组织干细胞，诱导分化出病损组织的功 能细胞，从而达到其治疗目的。 ?尽管干细胞的前景令人憧憬不已，但实际操作起来并非那么 容易。首要的问题就是干细胞作为植入体是否具有安全性及稳 定性、并且保证在长期培养的过程中不会分化？ 对此，NIH的美国国家衰老研究所与Geron公司合作，首先证 明了源于不同细胞系的人类ESC具有共同的遗传标记，且可在 相似的实验室条件中培养。这样，人们不但能获得培养干细胞 的最适条件，还能利用干细胞上的特殊标记进行分离纯化。此 外，他们还将人ESC置于无饲养层细胞条件下培养，试图降低 不同物种细胞间的交叉污染。实验结果表明，人ESC有可能被 稳定地保持于一种不分化的状态，在长期培养中不会产生染色 体的异常变异。而另一些由NIH资助的美国科学家显然信奉“本 土培养”原则，他们将人ESC置于源于胎儿或成人组织的饲养 层细胞中测试其控制分化能力，实验亦获得了令满意的结果。 能否进一步控制其增殖和分化的程度呢？ 2003年日本学者发现Nanog基因，它是小鼠ESC中 一个起阻止分化作用的转录因子，其存在有利于维持 小鼠ESC的多潜能性和自我更新能力。另外人们还发 现了OCT4和SOX2等重要的转录因子，它们与Nanog一 样，对保持SC的自我更新和多潜能性是必不可少。 2007年末,生命科学界再次涌起波涛。日本和美国 两个课题组相继运用基因修饰技术,对普通人的皮肤成 纤维细胞导入了Oct4、nanog、sox2 等基因,发现成纤 维细胞经过基因重新编程,具备了人类ESC的特性。 Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4 4个转录因子可使体细胞 重新回到ESC状态。此成果震动了全世界,美国政府 为此投入30亿美元以资助该课题的深入研究。 Boyer等用基因组水平的位置分析法找出了OCT4、SOX2和 Nanog的靶基因。令人吃惊的是大部分靶基因是被它们共同享有 的。这些靶基因经常编码一些与发育相关的重要同源结构域蛋 白作为转录因子，这些转录因子共同作用，形成了一个由自我 调节和反馈相互循环而组成的调节网络。此外，来自周围组织 及细胞外基质的外源性因素也影响着SC的分化。例如胶质细胞 衍生的神经营养因子，不仅能促进多种神经元的存活和分化， 还对精原细胞的再生和分化有决定作用；又如膜蛋白Notch 及 其配体Delt