高等药物化学---酶抑制剂.pptVIP

酶 抑 制 剂 酶抑制剂 酶抑制剂可分为可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂 1，可逆性抑制剂 竞争性可逆抑制剂和非竞争性抑制剂 前者是与底物竞争结合酶的结合部位，即抑制剂和底物与酶的同一位点结合 非竞争性抑制剂不与底物竞争酶的同一位点 A 竞争性可逆抑制剂 竞争性可逆抑制剂在结构上多与底物相似， 在与底物竞争酶上的活性部位，形成不活性的酶复合物，减少酶与底物的作用 竞争性可逆抑制剂 例一 二氢叶酸合成酶抑制剂 例二 B 非竞争性可逆性抑制剂 特点：底物与抑制剂同时与酶结合，一般不结合在活性部位 2，不可逆抑制剂 特点：与酶的结合是不可逆的，不能通过稀释，透析，凝胶过滤等方法解除 这类抑制剂可有效降低酶的浓度 常常结合活性部位 分为两大类：指向活性部位抑制剂和基于机理的抑制剂或称催化常数抑制剂 A 指向活性部位抑制剂（active –site-directed inhibitor） 指向活性部位抑制剂是有活性的 化合物，其结构类似于酶的底物，可被酶识别。 当抑制剂I与酶E形成复合物EI后，抑制剂与酶的活性中心形成共价键。 抗肿瘤药物属于这一类 指向活性部位抑制剂设计的策略 抑制剂与底物越相似越好 改变或调整活性基团的反应性能，应使反应性能与结构的其余部分相匹配。 研究酶与底物的作用机理，得出活性部位与底物结合的亲核配置，可将反应活性基团连接于底物分子上 反应活性基团有：卤代酰基，卤代酮，环氧基，不饱和键等 这些基团与酶的反应活性比一般的非酶大 *酰化型 指向活性部位抑制剂 **置换反应型指向活性部位抑制剂 这些抑制剂与组成酶的氨基酸侧链发生取代反应：-CH2CH2X， -NHCOCH2X， 或-CH2COCH2X 置换反应型指向活性部位抑制剂 B 基于机理的不可逆抑制剂 无亲电活性中心 其活性在酶的催化下产生亲电性活性中心 自杀性底物 有潜在的基团或片段 结构与正常底物相似 与酶的活性部位共价结合,亲和力较大 含有炔基的自杀性底物 已知以下化合物是GABA 转胺酶的抑制剂，调节中枢的兴奋和抑制过程，试说明其作用过程。 γ乙炔基γ氨基丁酸是γ氨基丁酸转氨酶的自杀性底物 含有卤素的自杀性底物 鸟氨酸的代谢 鸟氨酸脱羧酶的自杀性抑制剂 含有氰基的自杀性底物 含烯基的自杀性底物 乙烯基甘氨酸是天冬氨酸转氨酶或D-氨基酸转氨酶的自杀性抑制剂 根瘤毒素结构类似于丙酰胺丁氨酸硫醚, 是微生物或植物体内胱硫醚β裂解酶的自杀性底物 β-内酰胺 碳正离子前体 醌类 环丙基 乙烯基 卤素等离去基团 氰基 丙二烯 乙炔基 共轭双烯 ，环氧乙烷 乙烯基 二氟甲基鸟氨酸的抑制作用 α氨基丙腈可引起大鼠的骨髓发生异常, 其原因是胶原蛋白或弹性蛋白的赖氨酸的 氨基与该抑制剂反应,使得酶失活 * * *