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生物药剂学与药物动力学biopharmaceutics pharmacokinetics 学科出现的背景 学科出现的标志 一、生物药剂学的基本概念 （一）生物药剂学的概念 生物药剂学（Biopharmacutics） 是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素和药物效应之间相互关系的科学。 剂型因素 药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式和药物的化学稳定性。 药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等。 药物的剂型及用药方法：注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等。 制剂处方中所用辅料的性质与用量 处方中药物的配伍及相互作用 制剂的工艺过程、操作条件与储存条件等 生物因素 种属差异：如鼠、兔、狗和人的差异 种族差异：如不同人种的差异 性别差异：如动物的雌雄与人的性别差异 年龄差异：如新生儿、婴儿、青壮年和老年人等生理功能的差异 生理与病理条件的差异：生理条件如妊娠及各种疾病引起的病理变化 遗传因素：酶的活性 药物效应 药物效应指药物作用的结果，是机体对药物作用的反应。 由于药物的两重特性，药物效应既包括治疗效果也包括副作用和毒性，表现为临床应用的有效性与安全性问题，这也是所有药学学科共同关注的焦点。 （二）生物药剂学的研究目的 （三）药物的体内过程 二、生物药剂学的地位和作用 （二）在新药开发中的地位 （三）与相关学科的关系 三、生物药剂学的发展 （1）概念 是以飞速发展的分子生物学、细胞生物学、材料学等学科为基础，在分子和细胞水平解释制剂特性、体内处置过程，研究剂型因素对药物作用的影响的一门新兴的分支学科。 （2）研究方向 ①药物的细胞内靶向与胞内动力学 1.细胞模型的应用 2.人工生物膜技术 3.生物和物理实验技术 1.生物药剂学分类系统 （biopharmaceutics classification system,BCS） （一）研究内容和进展 其他分类系统：生物药剂学处置分类系统（BDDCS）、定量生物药剂学分类系统（QBCS）、基于渗透系数的分类系统（PCS）。 2.药物的吸收预测 在新药开发中有40%的化合物是由于生物药剂学与药物动力学性质不适，而在进一步研究中被淘汰。 研究药物在剂型中的物理化学性质与药物的吸收之间的关系，在临床阶段以前预测药物的吸收，可节约研究经费，促进有效口服药物的发现。 The rule of five 当化合物的理化参数满足下列任意两项时，在小肠中的吸收就差： 分子量大于500； 氢键给体数大于5个； 氢键受体数大于10个； 计算得到的logP值大于5.0。 油水分配系数 3.分子生物药剂学（molecular biopharmaceutics） 药物释放系统由传统的定位于血液、组织为主，转变为定向于细胞内的各种细胞器。 一些外源性大分子药物，如多肽、蛋白质、DNA等只有传输到细胞内的某一细胞器才能发挥疗效，然而由于它们的分子量大，生物半衰期短以及在体内易受到酶的降解，需要有能准确调控并转导药物的给药系统。 通过剂型设计达到药物细胞内靶向并调控药物在细胞内的药物动力学过程是分子生物药剂学研究的主要内容之一。 ②药物转运器的研究 药物转运器是控制药物处置的决定性因素之一，对其进行研究不仅有利于加深对药物吸收的转运机制的了解，同时也为新药开发和临床用药中改善药物处置、减少药物相互作用等提供理论依据。 载体是靶向给药制剂的基础，载体的结构和特性决定靶向效率。 ③载体的结构对药物生物转运的影响 跨过 细胞膜屏障 注射部位 细胞 细胞核 在体液中的稳定性和靶向性 药物最大限度的释放、不被溶酶体酶降解， 并通过核孔 病变部位 选择合适的载体材料：降低血清和调理素对基因的影响、减少网状内皮系统的吞噬，延长血液循环中的停留时间，提高细胞膜的亲和性和靶细胞摄取效率，避免内体的吞噬和减少溶酶体的降解，增加核的摄取。 ④基因给药 构成对映体的两个光学异构体在普通条件下的理化性质和旋光相同，但旋光方向不同，因而在药理、毒理及吸收特性等方面存在较大差异。 药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合，导致其体内过程的差异。 随着现代分析技术的发展，手性分离方法得到进一步提高，使研究药物对映体的生物药剂学成为可能，从而可对手性药物对映体的药效、药代、毒理等分别作出评价，为临床安全用药提供合理依据。 4.药物对映体的生物药剂学研究 20世纪50年代末至60年代初，以德国为首的欧洲各国和以日本为