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注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项 北京天坛医院 陈瑞玲 注射剂的分类 按系统： 按给药途径： 溶液型 皮下注射 乳化剂型 肌肉注射 混悬剂型 静脉注射（静脉大容量输液） 灭菌用粉针 其他（鞘内、关节注射等） 注射治疗 优势： 药效迅速 不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人 无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物 可产生局部定位作用 临床抢救和治疗重要而常用的手段 注射治疗 危害 药物本身存在的问题 －不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多，1999年全军药物ADR 监察中心收到的中药ADR 中注射液占78.3%。 －注射剂中的不溶性微粒带来的危害：8μm的粒子可沉积于肺部； 8μm的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等 注射治疗 危害 不安全合理使用－造成给药差错（ME） －注射治疗的ME 配制后药液稳定性 输液器材的选择 浓度、速度 外观 纲 要： 溶媒选择 注射剂中辅料/附加剂对治疗的影响 输液器材的选择 输液速度 选择溶媒应注意的问题 PH的变化 增溶剂浓度变化影响药物溶解度 盐析现象 对渗透压的影响 PH 对注射液稳定性的影响 PH影响药物的溶解度：如葡萄糖注射液含少量盐酸，PH为3.2~5.5,磺胺嘧啶PH为9,混合后有沉淀产生。 PH导致药物降解：如青霉素稳定PH为6.5，将其溶于生理盐水（PH4.5~7.0)，溶液须于0.5~1h滴完。 PH 对注射液稳定性的影响 PH变化引起的氧化－还原反应：如抗坏血酸为一个含5元内酯环的烯二酸，其稳定PH为6.0,此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态，这个平衡混合物代表Vc，若PH升高，去氧抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生2,3-二酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产生2,3,4三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子，尤其Cu2+的催化。 PH 对注射液稳定性的影响 PH影响药液的吸收：非离子型药物易吸收，在应用磺胺类药物时，常同时应用NaHCO3,使PH升高，使非离子型的磺胺变成离子型，减少肾小管吸收，增加排泄。 PH影响给药途径：药物PH与 血浆PH（7.35~7.45)相差过大，超过血液自身的缓冲能力，损伤血管内膜，易引起刺激甚至静脉炎。 中药注射液溶媒的选择 问题：中药注射液与输液配伍后，可能出现PH、澄明度的变化或不溶性微粒超标等. 危害：局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等,潜在危害较大。 中药注射液溶媒的选择也是用药安全的关键环节 例 1：清开灵注射液 清开灵注射液的PH质控在6.8～7.5； 其在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中微粒数差异显著，在后者中比在前者中微粒数明显少. 例 2：葛根素注射液 葛根素注射液,质控PH3.6 与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH变化较小 在0.9%氯化钠注射液中PH值下降2左右。 例 3：复方丹参注射液 主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶性的丹参酮 与5%葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形成新的微粒析出结晶。 主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂，避免与其他注射液配伍，引起混合液不溶性微粒增加。 例 4：刺五加注射液 刺五加的主要化学成分之一为异嗪皮啶，属香豆素类. 与葡萄糖溶液配伍较与生理盐水配伍的微粒数少. 中药注射液溶媒的选择 增溶剂浓度影响药物溶解度 水溶性差药物如地西泮、苯妥英、依托泊苷需加增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。 地西泮注射液（5mg/ml），每ml药物含丙二醇40%、乙醇10%、苯甲醇1.5%和水适量。药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西泮2ml溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶于30ml溶媒时，浑浊；地西泮40ml溶于800ml溶媒时，混合液24h保持澄明。 盐析对注射液的影响 非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀。 甘露醇注射液（20g/100ml），为过饱和溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电解质，如KCl（1g/10ml），甘露醇出现盐析现象。 溶媒对渗透压的影响 胸腺肽α1，组织胺丙种球蛋白，绒促性素，用0.9%氯化钠注射液作溶媒进行注射可减轻病人疼痛程度，比注