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抑 癌 基 因 从基因水平研究肿瘤 癌基因 抑癌基因 生物学功能相反 癌基因 正信号调控 抑癌基因 负信号调控 抑癌基因：当纯合缺失或功能失活时会引起细胞发生恶性转化 抑癌基因 tumor suppressor gene 隐性癌基因 recessive oncogene 抗癌基因 antioncogene 肿瘤易感基因 tumor susceptibility gene 三 个 基 本 条 件 基因在恶性肿瘤的相应正常组织中必须正常表达 在恶性肿瘤中基因功能失活或结构改变或表达缺陷 将该基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内，可部分或全部改变其恶性表型 抑 癌 基 因 的 抗 癌 机 制 去磷酸化： 静止期和G1期 去磷酸化 S期和G2期 磷酸化 与病毒蛋白结合 参与细胞间粘着与联系 DCC编码蛋白产物与神经细胞粘附因子N-CAM 参与细胞信号转导 通过对细胞信号传导的调控从而控制细胞的生长、分化 历 史 回 顾 两 种 可 能 杂交细胞获得新的特定基因 杂交细胞失去了某种特定的基因 第 一 种 可 能 第 二 种 可 能——假 说 由正常细胞得到某个特定基因 杂交细胞核型不稳定——传代过程中染色体丢失 丢失该基因所在染色体——恶性表型恢复 实验结果说明在正常细胞染色体上存在有抑制细胞恶性表型或阻止肿瘤形成作用的基因 Two hit hypothesis 儿童散发型和遗传型视网膜母细胞瘤 第一次突变——不发病 第二次突变——发病 等位基因的杂合性丢失（loss of hetero-zygosity) 肿瘤细胞遗传不稳定性 Rb 基 因 全长：200 kb 定位：13q14.1 外显子：27 个 内含子：26 个 编码产物：928 个氨基酸 蛋白分子量：105-110 kD Rb 基 因 异 常 与 肿 瘤 等位基因缺失和基因突变 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、软组织肉瘤、肝癌等肿瘤 Rb 基因异常与肿瘤发病的关系 视网膜母细胞瘤 其他肿瘤 蛋 白 异 常 与 肿 瘤 P53 全长：20Kb 定位：17p13.1 外显子：11个 编码氨基酸：393个 分子量：53 kD 高度保守区：5 个 P53 基 因 异 常 与 肿 瘤 P53基因缺失和突变是许多肿瘤发生的原因之一 突变频率50～60％ 突变热点（hot spots)：5~8外显子 突变特点：错义突变 无意义突变和终止码突变 插入突变、重排 等位基因的缺失 不同肿瘤P53突变分布和频率具有一定的特征性 不同的致癌因素，P53突变差异 皮肤鳞状细胞癌 紫外线------P53 原发性肝癌 黄曲霉毒素B1------P53 癌家族 某些遗传性家族肿瘤综合征患者的正常组织和肿瘤组织都存在P53基因突变 P53 对 基 因 转 录 的 调 节 Mdm2 进化保守基因，具有转录因子功能 基因产物与P53结合 解除G1期阻滞，进入细胞周期 P21 抑制细胞周期素/细胞周期素依赖型激酶 P53上调P21表达 导致G1期阻滞，细胞在进入S期前修复损伤DNA P53家族的新成员 P73 P51 P73 来源：简并引物筛选COS细胞cDNA文库 定位：1p36.2-1p36.3 变位剪接——5种多肽同源异构体 转染神经母细胞瘤细胞后，p21蛋白表达水平明显增高 推测与P53以同样方式激活靶基因 P51 来源：简并引物寻找P53家族成员 定位：3q28 变位剪接——p51A和p51B 同源性分析 P51-P73P51-P53 P73-P53 利 用 抑 癌 基 因 进 行 生 物 治 疗 展 望 预测肿瘤的预防、治疗和预后 肿瘤的发病机制和调控 抑癌基因的功能、机制 基因治疗 复制受损DNA 变异 细胞死亡 恶化 细胞凋亡 修复 S 期 DNA损伤 P53 细胞凋亡 调节 P21 DNA复制 － CyclinA-CDK2 S期 － CyclinB-CDC2 M期G2期 － Rb-E2F Rb-P+E2F G1期阻滞 DNA合成 * * 表达正常 表达缺陷或功能失活 正常细胞 细胞恶性生长 1969年亨利.哈里斯和乔治.克莱因