质量风险管理在制药业的 应用2.pptVIP

-*- 欧盟GMP （1997,2003) 空气微粒标准与WHO GMP 相同2002 级别b 空气样 CFU/m3 沉降碟(?90mm) CFU/4小时c 接触碟(?55mm) CFU/碟 5指手套 CFU/手套 A ?1 ?1 ?1 ?1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － -*- 欧盟GMP （1997,2003) 层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.45?20％m/s(指导值) B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境 为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。A,B,C区应配有合适终端过滤器，如高效过滤器。 2003版比1997版增加了A级区连续空气微粒监测的要求，并建议对B级区也进行连续监测。 -*- FDA无菌生产指南 2004 只有动态标准，无静态标准 -*- FDA 2004 无菌操作区为ISO5 与无菌操作区直接相邻的环境至少为ISO7。（等同于动态的B级） -*- 趋势 B级区污染风险太高－否定了B级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念 对无菌操作的保护的要求越来越强化 动态标准、监控取代静态标准 充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该概率受其外围环境微生物污染状况的影响 对最终灭菌产品的环境要求弱化 欧洲制袋/灌装连续化LVP已不要求A级保护 -*- 结论 欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，WHO的标准略低。 良好的外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义，从而对降低产品污染风险有重要意义。 实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态标准 -*- 无菌灌装区能产品最终灭菌产品吗？ 风险：增加了无菌生产环境的污染概率 原因：生产活动增加 动因：增加设备利用率，降低成本 措施 足够的生产活动空间 合理的生产计划：足够的环境净化时间，有环境验证与监控数据支持 避免污染：一切按无菌灌装工艺的要求操作 -*- 物料管理中的应用 欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式，确定审计计划 政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式 目的：减少资源浪费 限于政府检查资源，要求QP代替政府评估原料供应商的GMP状态，签署 QP Declaration -*- 年度原料供应商GMP评估表 分值 得分 生产工艺关键性 无菌原料药 -10 由基因转移有机体发酵或生产的原料药 -10 非基因转移物发酵 3 有机合成或从生物原料中萃取 6 无机合成 9 成盐沉淀 12 上次审计情况 过去2年内进行过审计 20 过去3年内进行过审计 16 从未审计 0 CAPA情况 未纠正的重要缺陷：0 5 未纠正的重要缺陷：1或2 3 未纠正的重要缺陷：3或4 1 未纠正的重要缺陷：5或更多 0 -*- 年度原料供应商GMP评估表（续） 分值 得分 原料质量检验 无OOS 10 OOS率0.5% 7 OOS率1% 4 OOS率1% 0 GMP和其他质量认证 官方GMP证 10 ISO 9001证 5 US-FDA EIR 5 DMF，COS或CEP 20 上次审计后工艺重要变更 -5 总得分 得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计 得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高， 则需安排审计 得分低于40: GMP状态不好，需安排审计 -*- 生产及其计划 氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时 微生物风险分析 发生变化的工艺步骤 潜在风险的来源 拟采取的风险控制方法 风险受控程度 灌装机　　　淋洗时限 可能造成灌装机内出现微生物繁 殖，增加灭菌前微生物含量 ①. 药液在灌装前经2个0.22μm过滤器过滤，自身带菌量很低 ②. 发生连续停机超出2小时的情况下，仍对灌装机进行淋洗 高 灌装设备 周边环境 的消毒频率 导致灌装设备周边环境消毒频率 下降，可能造成灌装机周边环境 恶化 淋洗后每24小时内短时间停机1 次，对灌装设备周边外部环境进 行消毒 高 终端过滤器 冲洗及完整 性检测频率 终端过滤器冲洗及完整性检测频 率从原先的24小时降低到48小 时，增加了因过滤器完整性检测 不合格而受影响的生产批数 药液在灌装前经2个0.22μm过滤 器过滤，同时出现完整性检测不 合格的可能性很低 高 -*- 氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时 验证 对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。 由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测 监控灌封间层流台 年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾 -*- 总结 质量风险管理 欧美GMP的最