第十七章缓释、控释制剂.pptVIP

溶蚀与扩散、溶出结合 渗透压原理 离子交换 三、缓控释制剂释药原理和方法 口服给药是最常用、最方便的给药剂型，口服缓控释制剂也是目前为止研究最多的给药系统之一，研究内容涉及到与缓控释系统有关的生理学，药物性质及评价方法。 方法 ①将固体药物、液体药物或药物混悬于液体中与高分子材料混合填装于有通透性但不溶性胶囊中，或在胶囊外包上控释衣膜，通过囊壁或控释膜扩散控制药物释放。 ②将药物颗粒均匀分散于生物可降解性或非生物可降解性固体骨架中，通过药物扩散或骨架溶蚀或二者共存来控制药物释放。 ③将药物均匀分散于水凝胶型骨架材料中，这种材料遇水后形成自表面至中心（surface to center）的溶胀，药物自溶胀层中扩散释放，达到控制释放速度的目的。 ④渗透泵技术，利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。 ⑤剂型包衣时带有一部分密度远小于胃肠液的辅料和空间，使产品在胃液中漂浮较长时间，以达到缓慢释放药物。 ⑥剂型中含有生物粘附高分子材料，进入胃肠道后粘附并覆盖于胃肠道表面，延长药物在胃肠道的停留时间，达到长效的目的。 （一）控制溶解速度来控制药物释放 1.可溶性包衣厚度控制药物释放速度 2.骨架溶蚀控制药物释放速度 1.可溶性包衣厚度控制药物释放速度 用缓慢溶解的材料将颗粒包衣，然后将包衣颗粒直接压片或装胶囊即得。 由于衣层的溶解速度与其衣层厚度及水溶性有关，因此采用不同包衣厚度的颗粒填装于胶囊中，达到缓释效果。 通常的做法是将1/4～1/3的未包衣药物粒子做为初期释放的速释部分，而其余的3/4～2/3的粒子可分组包成各种不同厚度衣层的粒子，以达到在整个时间段内理想的释放效果。 2.骨架溶蚀控制药物释放速度 将药物和脂肪.蜡类等难溶性高分子材料（载体）压制成骨架片，药物的释放速度受基质溶蚀的速度控制。 溶蚀骨架装置一个最大的不足之处是药物的释放速度随时间使其释药速度持续下降。这主要是由于扩散前沿的移动和片剂面积有所减小的缘故。 （二）控制扩散过程控制药物释放 贮库型（reservoir devices） 在这类系统中，用水不溶性聚合物材料包裹含药核芯周围，释放时，药物先进入聚合物衣膜中，然后扩散进入周围介质中，下图表示贮库型控释制剂中药物的释放，药物穿过聚合物衣膜时顺浓度下降的方向扩散。其释放速度符Ficks第一定律。 获得恒定药物释放的一些关键因素 (1)包衣层中聚合物与致孔剂的比例：有人研究了数种药物从含有不同量聚乙二醇的乙基纤维素薄膜的释放情况。 在固定药物浓度，增加薄膜中聚乙二醇的含量，则药物释放速率均有所增加。因为这类致孔剂很快被介质所溶解，形成较大的孔道，随着孔道的增加，外部溶剂很容易扩散穿过控释膜，加速了药物的释放。因而通过选择合适的混合聚合物膜中致孔材料，有可能达到恒速释放。 (2)膜的厚度：一般情况下药物从不溶性薄膜中释放速度随膜厚度增加而减小。 膜厚度与药物释放之间关系 (3)硬度 硬度增加，药物释放明显延缓，如下图所示。在此类制剂中扩散控制和溶解控制同时存在，但只要包衣材料选择适当，扩散控制会占主导地位。 不同硬度微囊片药物的释放 2.骨架型 在此类释药系统中，固态药物分散在不溶性骨架材料中，药物的释放速度取决于药物在骨架材料中的扩散速度而不是固体药物的溶解速度。 （三）扩散过程和溶解过程同时控制药物释放 这类系统的典型特征为药核被含有部分可溶性致孔材料的不溶性薄膜所包裹，膜中可溶性材料的溶解为核芯中药物的扩散提供通道；药物从这类缓释系统中的释放可用下式来描述： 释放速度dm / dt = AD（C1－C2）/ L 式中，A－表面积；D－扩散系数；L－扩散路径长度；C1－药核中已溶解的药物的浓度；C2－释放介质中药物的浓度。包衣膜中可溶性高分子材料部分是控制药物释放的关键部分，这种系统对KCl可提供零级释放，同时可减轻药物对胃肠道的刺激。 （四）离子交换树脂型缓控释制剂（Ion-exchange resins） 离子交换技术一直被用于分析领域和蛋白质技术，但它应用于药物控制释放系统却颇具吸引力，因为理论上，含有药物的离子交换树脂其药物释放仅与环境中的离子有关，而与其它因素无关，如酶、pH值等。 这类系统中药物的释放需要有一定浓度的离子存在，故对皮下和肌肉注射这种方法较为适合。因为这些部位的离子浓度是恒定的。 胃肠道中的离子浓度受食物、饮水量等其它内容物的影响，故相对恒定性较差，但口服系统仍然可用这种技术控制药物释放。 （五）非pH依赖型控释制剂（pH-independeformulation） 胃肠道的环境较其它给药途径复杂，相对较短的滞留时间也限制了胃肠道长效制剂的应用和研制。 同时整个胃肠道多变的化学环境也使剂型的设计变得更为复杂。 事实上药物在胃肠道吸收时要