第十四章 抗过敏药和抗溃疡药.ppt

阿司咪唑 作用强、作用时间长， 无抗胆碱和无局麻副作用 2. 呋喃类 用二甲氨基甲基呋喃环置换甲基咪唑、用硝基次甲基置换氰基亚氨基即得雷尼替丁（Ranitidine）。 H2受体拮抗剂的构效关系 1. 碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，得到优良的H2受体拮抗剂。咪唑环上的甲基取代都会增强活性。呋喃环取代基和侧链位置以2，5位取代最佳。噻唑环的甲基取代导致活性下降。 2. 位于桥链的另一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统结构。 3. 这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。链的长度为4个原子。 布立马胺 完全拮抗H2受体拮抗剂 口服无效 布立马安 τ型 （吸电子基有利形成） π 型 （推电子基有利形成） 正离子 ４取代咪唑在Ph=7.4时存在一种正离子和两种互变异构体（tautomer） 咪唑的互变异构体和4－取代基的影响 甲硫米特（Metiamide） 甲硫米特对H2受体的选择性有所提高。 但甲硫米特引起肾脏损伤和粒细胞的缺乏症，可能与硫脲有关。 吸电子基 ４－甲基组胺 高选择性的H2受体激动剂 西米替丁（Cimetidine） 将氰胍基取代甲硫米特的硫脲基，得到西米替丁，活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，为高活性、高选择性的H2受体拮抗剂。 （二）H2受体拮抗剂的结构类型 1. 咪唑类 2. 呋喃类 3. 噻唑类 西咪替丁（Cimetidine） N- 氰基 - N′- 甲基 - N′′- {2-[（5- 甲基 -1H – 4 - 咪唑基）- 甲基 ] 硫基 } - 乙基胍 西米替丁化学结构中含有咪唑基，为碱性基团，而胍基上存在吸电子基，呈中性，因此整个分子呈碱性。 西米替丁为第一代H2受体拮抗剂。 中性 碱性基团 西咪替丁的性质 水溶性较低，其饱和水溶液的pH为9.0。 本品化学稳定性良好。在酸性介质中氰基水解。 45℃ 100 ℃ 西米替丁的合成路线 雷尼替丁（Ranitidine） N- [2- [ [5- [（二甲氨基）甲基 ] -2- 呋喃甲基 ] 硫代乙基] -N- 甲基 ]-2- 硝基 -1，1- 亚乙基二胺 其抑制胃酸分泌作用为西米替丁的１０倍，副作用也比西米替丁低，为第二代H2受体拮抗剂。 雷尼替丁体内代谢 N-脱甲基 O-氧化 N-氧化 （主要） 雷尼替丁的合成路线 3. 噻唑类 法莫替丁（Famotidine） 3-[ [ [ 2- [ (二氨基亚甲基）氨基 ]- 4-噻唑基] 甲基] 硫基]-N2-氨磺酰丙脒 抑制胃酸分泌作用为西米替丁的５０倍，作用时间延长1.5倍，且无西米替丁的抗雄性激素作用，在目前临床应用中，法莫替丁是最有效的高度选择性的H2受体拮抗剂。 （三）H2受体拮抗剂的构效关系 碱性芳杂环 易曲绕的链 或芳环系统 平面极性的 基团 H2受体拮抗剂化学结构组成 二、质子泵抑制剂 质子泵即H+/K+-ATP酶，仅分布在胃壁细胞，具有排出氢离子，重吸收钾离子的作用。 质子泵抑制剂：直接作用于分泌胃酸的最后通道的H+/K+-ATP酶，从而减少胃酸分泌。 奥美拉唑 (Omeprazole) 奥美拉唑对各种原因引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用，抑制胃酸分泌的最后环节，是属于质子泵抑制剂的抗溃疡药。 奥美拉唑本身无活性，是一个前药，选择性分布于胃壁细胞等，经H+催化重排为活性物质。 第十四章 抗过敏药和抗溃疡药 Antiallergic and Antiulcer Drugs 组胺 过敏性疾病（如过敏性哮喘、接触性皮炎、瘙痒、荨麻疹等）和消化道溃疡与体内的活性物质组胺（Histamine)有很大关系。 组胺由L-组胺酸（Histidine）在L-组胺酸脱羧酶的催化下脱羧而成。 L-组胺酸 组胺 组胺受体分类、分布和生理作用 受体 分布 生理效应 H1受体 支气管和胃肠道平滑肌及其它广泛组织和器官 平滑肌收缩痉挛，毛细管扩张，出现红肿等 H2受体 胃及十二指肠壁细胞膜 激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶 H3受体 中枢神经系统 参与血压、心率和体温的控制 组胺 H1受体 平滑肌痉挛，红肿等过敏反应 × H1受体拮抗剂 组胺 H2受体 × 分泌胃酸、胃蛋白酶 H2受体拮抗剂 抗组胺药的作用机制 H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂 H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂与组胺竞争组胺受体，具有抗组胺作用。 H1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。 H2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组胺作用的药物。H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。 第一节 抗过敏药（Antiallergic Drugs） 经典的H1受体拮抗剂 无嗜睡作用的H1受