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针对G蛋白偶联受体偏向配体的AI筛选研究1

针对G蛋白偶联受体偏向配体的AI筛选研究

摘要

本研究旨在开发一套基于人工智能技术的G蛋白偶联受体(GPCR)偏向配体筛选

系统，以解决传统药物发现中偏向配体筛选效率低、成本高的问题。GPCR是重要的药

物靶点，约占所有药物的34%，但其偏向配体的发现仍面临巨大挑战。本研究将结合深

度学习、分子动力学模拟和大数据分析技术，构建从虚拟筛选到实验验证的完整技术链

条。研究将采用多模态数据融合方法，整合GPCR结构数据、配体化学特征和功能筛

选数据，开发高精度的偏向配体预测模型。预期成果包括一套完整的AI筛选平台、至

少10个新型偏向配体候选化合物以及相关的算法专利和学术论文。本研究将为GPCR

药物研发提供新的技术手段，有望显著降低研发成本，缩短研发周期，为精准医疗提供

有力支持。

引言与背景

1.1GPCR在药物研发中的重要性

G蛋白偶联受体(GPCR)是人体内最大的膜蛋白家族，包含约800个成员，参与

调控几乎所有生理过程。据统计，目前市场上约34%的药物以GPCR为靶点，年销售

额超过1000亿美元。传统GPCR药物多为激动剂或拮抗剂，通过激活或阻断受体信

号通路发挥作用。然而，近年研究发现，GPCR可通过多种下游信号通路传递信息，包

括G蛋白和抑制蛋白通路等。不同配体可选择性激活特定信号通路，这一现象称为”

偏向性”或”信号偏向”。偏向配体能够精确调控特定生理功能，减少副作用，提高治疗效

果，代表了GPCR药物研发的新方向。

1.2偏向配体研究的挑战与机遇

偏向配体发现面临多重挑战：首先，GPCR结构动态性强，不同构象对应不同信

号通路，传统静态结构难以捕捉这种动态特性；其次，偏向性评估需要复杂的细胞功能

实验，通量低、成本高；再次，偏向性的分子机制尚未完全阐明，理性设计难度大。然

而，随着结构生物学技术的进步，已有超过300个GPCR结构被解析，为计算研究提

供了基础。同时，人工智能技术在药物发现中的应用日益成熟，特别是在分子性质预测

和虚拟筛选方面展现出巨大潜力。这些进展为开发AI驱动的偏向配体筛选方法创造了

条件。

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1.3研究意义与创新点

本研究将首次系统性地将AI技术应用于GPCR偏向配体筛选领域，具有以下创

新点：第一，开发基于多模态深度学习的GPCR配体相互作用预测模型，能够同时预

测结合亲和力和信号偏向性；第二，结合分子动力学模拟和增强采样技术，捕捉GPCR

的构象变化与偏向性关联；第三，构建从虚拟筛选到实验验证的完整技术链条，实现高

效发现新型偏向配体。研究成果将填补AI在GPCR偏向配体研究领域的空白，为相

关药物研发提供新工具和新思路。

研究概述

2.1研究目标与范围

本研究的主要目标是开发一套基于AI的GPCR偏向配体筛选系统，具体包括：(1)

构建GPCR结构功能数据库，整合已知GPCR结构、配体信息和功能数据；(2)开发

深度学习模型，预测配体的结合亲和力和信号偏向性；(3)建立虚拟筛选流程，从大型

化合物库中识别潜在偏向配体；(4)通过实验验证部分预测结果，优化模型性能。研究

范围聚焦于ClassAGPCR家族中的5个重要靶点：阿片受体、多巴胺D2受体、5

羟色胺2A受体、血管紧张素II受体1型和2肾上腺素受体，这些靶点与疼痛、精神

疾病、心血管疾病等密切相关。

2.2研究方法与技术路线

本研究采用多学科交叉方法，整合计算生物学、化学信息学和实验药理学技术。技

术路线包括四个主要阶段：第一阶段，数据收集与处理，构建GPCR结构功能数据库；

第二阶段，模型开发与训练，包括深度学习模型构建和分子动力学模拟；第三阶段，虚

拟筛选与预测，应用模型筛选化合物库；第四阶段，实验验证与迭代优化，通过细胞功

能实验验证预测结果，反馈优化模型。整个研究周期预计36个月，分为6个里程碑节

点进行评估。

2.3预期成果与应用价值

预期成果包括：(1)包含5000+GPCR配体复合物的结构功能数据库；(2)3套针对

不同GPCR亚型的偏向配体预测模型；