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2025胰腺神经内分泌肿瘤治疗的研究进展

胰腺神经内分泌肿瘤(pNENs)是一类在临床上相对罕见的肿瘤，年发病率约为1/10万，占所有胰腺肿瘤的2%~5%。近年来，随着体检的普及和医学影像技术的发展，pNENs的检出率有了显著的提高。pNENs的发病过程往往不易被察觉，它们的生物学行为表现出极大的异质性，既可以是生长缓慢的惰性肿瘤，也可以是具有侵袭性的快速生长肿瘤，甚至在疾病早期就可能出现转移。值得注意的是，pNENs的生物学特性可能会随着疾病的进展而发生变化，这给治疗带来了挑战。在预后方面，不同分级和分期的pNENs存在显著差异，这意味着在制定诊疗策略时，需要综合考虑多种因素，包括肿瘤的生物学特性、患者的遗传背景、激素分泌情况以及肿瘤的进展情况等，以期实现精准个体化治疗。

一、pNENs的分类和分期

1.分类：世界卫生组织(WHO)在2019年根据组织学分化程度将泛胰腺神经内分泌肿瘤分为高分化神经内分泌瘤、低分化神经内分泌瘤和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(miNEN);高分化神经内分泌瘤根据细胞增殖活性程度的不同又可分为G1级、G2级、G3级(表1)。此外，pNENs还可根据分泌活性分为激素活性型(F-pNENs)和非激素活性型(NF-pNENs),其中，60%~90%的pNENs为NF-pNENs,且大部分无症状，仅表现为无特异性腹痛或是在影像学检查中发现；而对于相

对罕见的F-pNENs来说，临床表现与其分泌的物质有关，例如胰岛素瘤会引起低血糖、胃泌素瘤可引起佐林格-埃利森综合征(ZES)等。

2.分期：目前临床上常用的pNENs分期标准主要是美国癌症联合委员会 (AJCC)分期分类和欧洲神经内分泌瘤学会(ENETS)分期分类两大系统。我国pNENs诊疗指南建议使用第8版AJCC肿瘤分期(表2、表3)。对于胰腺神经内分泌癌，则应用胰腺癌的相应分期标准。2017年Luo等提出了改进型分期体系(mENETS),该分期体系改进了AJCC标准中Ⅲ期患者比例低以及ENETS系统中ⅢB期患者死亡风险比低于ⅢA期患者的问题，对pNENs患者的预后进行了更精确的分层，为临床实践提供了更可靠的分期依据。

二、pNENs的治疗

1.手术治疗：外科手术是目前认为能够实现pNENs治愈的唯一办法。对于F-pNENs和局部无广泛转移的NF-pNENs患者，手术切除是首选治疗手段。手术方法包括胰腺切除(全胰腺、中央胰腺、远端胰腺)、胰十二指肠切除或仅切除病变部位。具体方式(开腹或腔镜)和是否保留脾脏取决于病程、淋巴结转移及患者的身体状况。研究表明，胰腺头部的晚期病变适行全胰腺切除或胰十二指肠切除术，但可能导致术后并发症。传统认为，肿瘤大小和恶性程度呈正相关，对于最大径2cm的病灶，如胰岛素瘤或NF-pNENs,可行中央胰腺切除或病变部位切除术；而最大

径2cm的肿瘤，尤其是伴局部浸润或淋巴结转移，应进行区域淋巴结清扫。但对于病灶最大径2cm的患者选择手术切除或保守治疗仍存在争议。有研究显示，在肿瘤最大径1cm的患者中，与非手术治疗相比，经手术干预后患者5年生存率更高，而较小的病变行保守治疗与手术治疗患者并发症发生率与5年生存率并无显著差异，故提出可将肿瘤最大径1cm作为手术切除的标准。

pNENs患者中，有21%~80%在诊断时就已发生远处转移，其中以肝转移最为常见，发生肝转移的患者总体生存率低于未发生转移者。因此对这类患者的根治性手术治疗十分必要。除了传统的手术切除，对于存在手术禁忌证的患者，介入治疗和消融治疗是目前新兴的局部手术方式。由于神经内分泌转移瘤的血液基本来源于肝动脉，而肝实质的主要血供来自肝门静脉，故可以通过肝动脉栓塞实现转移灶的缺血坏死。肝动脉栓塞主要包括经导管动脉栓塞(TAE)、经导管动脉化疗栓塞(TACE)、经导管动脉放疗栓塞(TARE)等，其中经TACE和TARE治疗的患者，无进展生存期延长，并发症发生率降低，但目前尚无比较上述3种介入方法的随机研究。此外，射频消融术(RFA)是治疗最大径5cm的肝脏神经内分泌转移瘤的方法，可缓解肝转移和激素分泌相关症状，还具有并发症发生率低的特点。对于最大径5cm的肿瘤，RFA效果却十分有限。当转移瘤病灶邻近重要结构或血管时，冷冻疗法和经皮