第五章 中试放大与生产工艺规程.pptVIP

（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：1351第30页，共42页，星期日，2025年，2月5日第五章中试放大与生产工艺规程第1页，共42页，星期日，2025年，2月5日231中试放大物料平衡33生产工艺规程学习内容LearningContents第2页，共42页，星期日，2025年，2月5日第一节中试放大一、中试放大的目的验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。第3页，共42页，星期日，2025年，2月5日二、中试放大的重要性当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。第4页，共42页，星期日，2025年，2月5日经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）三、中试放大的方法第5页，共42页，星期日，2025年，2月5日三、中试放大的研究内容1、生产工艺路线的复审当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。第6页，共42页，星期日，2025年，2月5日硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。第7页，共42页，星期日，2025年，2月5日第8页，共42页，星期日，2025年，2月5日2、设备材质与形式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。第9页，共42页，星期日，2025年，2月5日3、搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。第10页，共42页，星期日，2025年，2月5日4.反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。第11页，共42页，星期日，2025年，2月5日实验室条件：氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa中试放大条件：氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压分馏塔第12页，共42页，星期日，2025年，2月5日小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：100：3.6中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：50：2.2第13页，共42页，星期日，2025年，2月5日5.工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。中试放大：PTC反应第14页，共42页，星期日，2025年，2月5日6.原辅材料和中间体的质量控制1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。2)原辅材料、中间体质量标准的制定。如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：第15页，共42页，星期日，2025年，2月5日第16页，共42页，星期日，2025年，2月5日231中试放大物料平衡33生产工艺规程学习内容Learning