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基因多态性视角下煤工尘肺与肿瘤坏死因子α的关联研究

一、研究背景与进展

（一）煤工尘肺的疾病特征与危害

煤工尘肺是一种严重威胁煤矿工人健康的职业性肺部疾病，其发病机制与长期暴露于煤尘环境密切相关。煤矿工人在开采、运输和加工煤炭的过程中，不可避免地会吸入大量的煤尘颗粒。这些煤尘进入呼吸道后，会逐渐沉积在肺部，引发一系列复杂的病理生理反应。

从病理特征来看，煤工尘肺主要表现为肺组织的纤维化和炎症反应。肺组织纤维化是煤工尘肺的核心病理改变，随着病情的进展，肺部会逐渐形成大量的纤维瘢痕组织，这些瘢痕组织会破坏正常的肺组织结构，导致肺部的弹性降低，通气功能受阻。炎症反应则贯穿于煤工尘肺的整个病程，煤尘的持续刺激会激活肺部的免疫系统，引发炎症细胞的浸润和炎症介质的释放，进一步加重肺组织的损伤。

流行病学研究表明，煤工尘肺的发病与接尘工龄和粉尘浓度呈现明显的正相关关系。接尘工龄越长，工人吸入的煤尘总量就越多，肺部受到的损伤也就越严重，发病的风险自然越高；粉尘浓度越高，单位体积空气中的煤尘颗粒数量就越多，工人在相同时间内吸入的煤尘量也会相应增加，从而加速疾病的发展。

但个体易感性差异显著，提示遗传因素在疾病发生中具有重要作用。同样在高浓度煤尘环境中工作且接尘工龄相近的工人，有的可能很快就患上煤工尘肺，而有的则可能长期保持健康。这种个体差异表明，除了环境因素外，遗传因素在煤工尘肺的发病过程中也起着关键作用。某些遗传变异可能会影响人体对煤尘的代谢、免疫反应和修复能力，从而增加或降低个体患煤工尘肺的风险。

（二）肿瘤坏死因子α（TNF-α）的生物学作用

肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种在炎症反应中起核心调控作用的细胞因子，由活化的单核巨噬细胞等多种细胞分泌产生。在煤工尘肺的发生发展过程中，TNF-α参与了多个关键的病理生理过程。

当煤尘颗粒进入肺部后，会被肺泡巨噬细胞识别并吞噬。在这个过程中，肺泡巨噬细胞会被激活，进而大量分泌TNF-α。TNF-α可以进一步激活其他炎症细胞，如中性粒细胞、淋巴细胞等，促使它们向肺部炎症部位聚集，形成炎症细胞浸润。这种炎症细胞的聚集会导致炎症反应的放大，释放更多的炎症介质，如白细胞介素、趋化因子等，进一步加重肺部的炎症损伤。

TNF-α还能刺激成纤维细胞的增殖和活化。成纤维细胞是合成和分泌胶原蛋白等细胞外基质的主要细胞，在TNF-α的作用下，成纤维细胞的活性增强，会合成和分泌大量的胶原蛋白，导致肺组织中胶原纤维的过度沉积。随着胶原纤维的不断增多，肺组织逐渐纤维化，正常的肺组织结构和功能遭到破坏，这也是煤工尘肺病情进展的重要标志。

研究发现，TNF-α基因启动子区域存在多态性，即该区域的DNA序列存在个体差异。这些多态性位点可以影响转录因子与启动子区域的结合能力，从而改变TNF-α基因的转录效率。例如，某些多态性位点可能使转录因子更容易与启动子结合，促进TNF-α基因的转录，导致TNF-α的表达水平升高；而另一些多态性位点则可能阻碍转录因子的结合，抑制TNF-α基因的转录，使TNF-α的表达水平降低。不同个体由于TNF-α基因启动子区域多态性的差异，其体内TNF-α的表达水平也会有所不同，进而导致机体对煤尘刺激的炎症应答强度存在差异。这种差异可能在煤工尘肺的易感性和病情发展中发挥重要作用。

（三）基因多态性研究现状

目前，针对TNF-α基因多态性与煤工尘肺相关性的研究，主要聚焦在-308G/A（rs1800629）和-238G/A（rs361525）这两个位点上。-308G/A位点位于TNF-α基因启动子区域，当该位点发生A等位基因突变时，会改变启动子的结构和功能，影响转录因子与启动子的结合亲和力。一些研究表明，携带A等位基因的个体，其TNF-α基因的转录活性可能增强，导致TNF-α的表达水平升高，从而使机体对煤尘刺激产生更强烈的炎症反应，增加患煤工尘肺的风险；但也有部分研究得出了不同的结论，认为该位点多态性与煤工尘肺的易感性并无显著关联。

-238G/A位点同样处于TNF-α基因启动子区域，其多态性也会对基因表达产生影响。有研究发现，A等位基因可能会影响转录起始复合物的形成，进而改变TNF-α基因的转录效率。在煤工尘肺研究中，部分学者认为该位点的A等位基因与煤工尘肺的发病风险增加相关，但其他一些研究却未能证实这一关联，不同研究之间的结果存在明显的异质性。

这种研究结果的不一致性，可能与研究人群的种族、地域差异密切相关。不同种族和地域的人群，其遗传背景存在显著差异，基因频率和基因-环境相互作用模式也各不相同。比如，某些种族的人群可能具有独特的遗传变异，这些变异可能会影响TNF-α基因多态性与煤工尘肺之间的关联。