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临床研究中的亚组分析

一二三四概述结果解析统计考量实例Contents目录五总结

概述01概念02分类03作用

01亚组分析的概念所谓亚组(Subgroup)是指临床试验中所有受试者(全集)的一个子集(Subset)。临床试验中的亚组分析(Subgroupanalysis)是指对根据受试者某个基线特征定义的亚组进行统计分析，可以理解为亚数据集分析或者子集分析。例如:按照不同性别、不同年龄组，是否抽烟，是否饮酒，是否有某种并发症，是否有驱动基因突变等把数据集划分为两个或几个亚数据集，在每个亚集中比较试验组与对照组疗效的差异。

亚组分析的分类探索性分析确证性统计推断有事先计划的亚组分析（prespecifiedsubgroupanalysis）没有事先计划的事后分析（posthocsubgroupanalysis）分组因素可能是分层随机化考虑的因素，也可能不是。这类分析往往是在某种分析结果的提示下进行的，没有在试验方案中明确规定分组因素一般需在分层随机化时即考虑在其中其分析结论有待检验，不能作为药物上市的依据。证据等级较事先计划的亚组分析要低很多，甚至可能得到偏离真实疗效的错误结论其分析结果有可能成为药物上市的依据02

有事先计划的亚组分析可作为药物上市的依据需满足的要求包括：1)亚组因素必须事先明确定义2)考虑各亚组分析的检验效能3)根据亚组因素进行分层随机化4)考虑多重比较的I类错误校正，常见校正方法如Bonferroni校正5)事先制定恰当的统计分析计划

【实例】在一项关于吉非替尼(Iressa,易瑞沙)治疗非小细胞肺癌的III期随机对照临床试验(ISEL)。II期临床试验探索性研究结果显示，该药物对铂类及多西他赛均耐药的受试者：女性、非白人、不吸烟或很少吸烟的几个亚组人群中，易瑞沙显示出更优越的客观肿瘤缓解率。在探索性研究结果线索下，ISEL研究针对上述亚组人群设计了证实易瑞沙疗效的确证性亚组研究，结果显示在全人群中易瑞沙的生存优势无统计学意义，但亚组分析显示在亚裔人群中位生存时间为9.5vs.5.5个月(HR=0.66，95%CI为0.48-0.91，P=0.01)，对375例非吸烟者亚组分析显示中位生存时间为8.9vs.6.1个月(HR=0.67，95%CI为0.49-0.92，P=0.01)。易瑞沙在亚裔人群和不吸烟患者中显示出生存优势，最终根据亚组分析结果使得易瑞沙在亚洲国家成功上市。有事先计划的亚组分析

没有事先计划的事后分析事后分析可能存在的局限性:亚组人群不满足随机性原则。非计划的亚组分析，亚组人群不能维持随机性，导致统计推断缺乏理论基础。换言之，事后分析破坏了随机化分组。如果事先已经计划的亚组分析，则在随机化分组时，可以考虑针对亚组因素进行分层随机化分组。样本量不够，把握度较低。由于没有事先考虑到亚组分析，研究设计时样本量的估计是基于整个受试者人群的。此时，选择不同的亚组进行统计分析，在某些亚组内样本量可能是不够的，当然把握度也不高。假阳性率高，结论不可靠。由于是探索性分析，亚组定义、数量没有事先考虑，比较随意，也几乎不校正多重性，因此，面对众多的潜在的亚组人群的定义和分析，总能找到一些阳性结果，而报道时又往往报喜不报忧，选择阳性结果报道，导致报告假阳性率增加。即使控制了I类错误，但是，小样本时得到的结论仍然不能排除偶然性，导致结果不可靠。

【实例1】著名的国际多中心心肌梗死临床试验-2(ISIS-2)结果明确显示阿司匹林的重要治疗作用，17187名受试者中，阿司匹林能使血管相关死亡事件减少23%，更能使非致死性再梗及非致死性卒中减少近50%，且治疗期间无大出血并发症(包括出血性卒中或需要输血的出血)的发生，并且，这种临床获益在10年的随访期间持续存在。负责研究的统计人员闲来无事，按研究对象的星座来进行亚组分析，发现双子座和天秤座的受试者，安慰剂的效果优于阿司匹林，这显然是一个及其荒谬的结论。这是事后亚组分析不当应用的经典警示案例。没有事先计划的事后分析

【实例2】在阿莫地平用于治疗充血性心衰的PRAISE-Ⅰ的临床试验中，事后分析将受试人群分为缺血性和非缺血性进行亚组分析。结果显示，阿莫地平用于非缺血性患者亚组人群时具有很好的疗效(P0.0001)，而对缺血性亚组人群的心衰症状无改善作用。于是，研究者继续设计了一个临床试验PRAISE-Ⅱ，只纳入非缺血性心衰患者，专门用于验证PRAISE-Ⅰ中亚组分析的结果。但是，最后的结果显示阿莫地平用于非缺血性患者人群时，其疗效与安慰剂相似。彻底否定了PRAISE-1中亚组分析的结果。没有事先计划的事后分析

亚组分析的作用03人用药品注册技术要求国际协调会的指导原则(ICHE3)指出:“进行亚组分析