基于期中分析样本量再估计对临床试验设计影响研究.pdfVIP

及时发现和纠正原始计划中的一些不合理假定和设计，降低研发成本、缩短药物上市时间

从临床试验的设计方案、病例的分配和调整规则、实施过程和假设检验等方面对传统临床试

验和自适应设计临床试验作出了比较

药物研发是多阶段的、复杂的决策过程，每一个阶段应有所取舍，决策的制定则依赖于先前

的信息以及每采取一步行动或策略所造成的可能。这需要临床试验设计的灵活性以便可

以在试验过程中适时作出修改

它的调整包括基于概率的基线自适应随机化，Ⅱ、Ⅲ期临床试验的合并运作，淘汰裂效处理

组，调整样本量以及根据成功或失败的结果尽早结束临床试验等等。

它的使用不仅能缩短药物的研发时间，减低研究成本，还能将治疗效果好的处理尽可能多地

分配给药物临床试验的受试者[1-2]。

无论做出何种决策，才用何种规则，自适应设计始终贯穿两个目的：（1）尽可能早的中

止试验并减少随机化临床试验中的受试者总数。(2)尽可能的为治疗结果好的处理组分配更

多的受试者。

因为后一阶段的资料是根据前一阶段资料信息调整后的试验方案所得，使得各阶段数据资料

之间有时存在着关联性，很多情况下不再符合独立样本与正态性假设的前提，因此传统的统

计方法在很多情况下不再适用，如果继续使用常规的统计方法可能会增大犯Ⅰ型错误的概

率。

或者将一、二阶段的数据合并，然后借助计算机模拟方法得到统计量的正确分布，进而做相

应的统计分析。如果犯Ⅰ型错误的概率可能增大，就需要用相应的方法对或p值进行调

整。

其中将主要涉及反应变量-适应性随机化和样本量再估计等两个方面。具体

包括：①通过建立模型、运用计算机抽样模拟技术对实现反应变量-适应性随机

化的常用原则之一，即RPW原则中各参数对分配比例的影响进行研究，对不同

随机化分配方法（参数法和非参数法）下的分配比例进行模拟估计和比较；②探

讨两种缓和群体与的随机化方法的区别与联系，并对其平衡获

利偏倚的能力进行对比分析；③结合临床试验实际数据，通过计算机模拟实现其

反应变量-适应性随机化，对反应变量-适应性随机化所得的组间分配比例，及其

对某些重要的预后因素及检验效能的影响进行了验证。此外，通过模拟实验，分

析了访视时间长短与入组速度对组间分配比例的影响，并对两阶段适应性设计早

期中止原则的应用进行了初步的探讨；④根据样本量再估计的原理及一项治疗十

二指肠溃疡新药的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果给我们的启示，计算了该试验Ⅲ期样本

Timelydiscoverandcorrectsomeunreasonableassumptionsanddesignsintheoriginaln,reduce

RDcosts,andshortendruglaunchtime.Comparetraditionalclinicaltrialsandadaptivedesign

clinicaltrialsintermsofclinicaltrialdesignns,caseallocationandadjustmentru,

implementationprocesses,andhypothesistesting.

Drugresearchanddevelopmentisamulti-stage,complexdecision-makingprocess.Eachstageshould

makechoices.Decision-makingdependsonpreviousinformationandthepossibleconsequencesof

eachactionorstrategytaken.Thisrequiresflexibilityinclinicaltrialdesignsothatchangescanbe

madeasappropriateduringthetrial

Itsadjustmentsincludeprobability-basedbaselineadaptiverandomization,combinedoperationof

PhaseIIandIIIclinicaltrials,eliminationofsplit-e