第四章 蛋白质的折叠的热力学与动力学.pptVIP

第60页，共88页，星期日，2025年，2月5日第61页，共88页，星期日，2025年，2月5日4、蛋白质设计▲DNA重组和多肽合成技术的发展使我们能够按照自己的意愿设计较长的多肽链。但由于我们无法了解这一多肽将折叠为何种构象，从而无法按照自己意愿设计我们需要的、具有特定功能的蛋白质。▲对于蛋白质相互作用、配体与蛋白质的作用等结构与功能关系的研究也有赖于蛋白质折叠机制的阐明。第62页，共88页，星期日，2025年，2月5日分子伴侣和折叠酶帮助越过能障第28页，共88页，星期日，2025年，2月5日折叠能量“地貌”原理图未折叠的蛋白具有高的构象熵和高的能量。折叠过程中漏斗变窄表示构象的种类下降。两边的低洼处表示半稳定的中间体，这些中间体可以减慢折叠过程。底部表示所有的中间体都到达了天然结构。第29页，共88页，星期日，2025年，2月5日有人提出若某一多肽链具有2种低能量状态：一种是天然构象，一种是非天然构象，而且处于这2种能量状态的多肽链的相互转变由于要克服较高的能垒而难以实现，那么在蛋白折叠过程中会有2种途径相互竞争，一种是正确折叠成天然构象的途径，另一种是错误折叠成稳定的非天然构象途径。第30页，共88页，星期日，2025年，2月5日1型人胰岛素生长因子实验存在2种稳定构象天然构象错配二硫键的非天然构象多肽链具相似自由能但二级结构成分不同第31页，共88页，星期日，2025年，2月5日3.“动力学假说”90年代辅助蛋白(Accessory?protein)的发现——细胞内新生肽段的折叠一般意义上说是需要帮助的，而不是自发进行的。帮助蛋白质折叠的生物大分子主要是分子伴侣和折叠酶。不仅仅受“热力学”控制，也受到“动力学”的控制。第32页，共88页，星期日，2025年，2月5日第33页，共88页，星期日，2025年，2月5日Therulesgoverningproteinfoldingarecomplex热力学动力学特殊蛋白？？？被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题第34页，共88页，星期日，2025年，2月5日四、折叠机制的理论模型1框架模型（FrameworkModel）

???框架模型假设蛋白质的局部构象依赖于局部的氨基酸序列。在多肽链折叠过程的起始阶段,先迅速形成不稳定的二级结构单元；随后这些二级结构靠近接触,从而形成稳定的二级结构框架；最后，二级结构框架相互拼接，肽链逐渐紧缩，形成了蛋白质的三级结构。这个模型认为即使是一个小分子的蛋白也可以一部分一部分的进行折叠,其间形成的亚结构域是折叠中间体的重要结构。第35页，共88页，星期日，2025年，2月5日2.疏水塌缩模型（HydrophobicCollapseModel）

????在疏水塌缩模型中，疏水作用力被认为是在蛋白质折叠过程中起决定性作用的力的因素。在形成任何二级结构和三级结构之前首先发生很快的非特异性的疏水塌缩。——疏水内核包埋

折叠机制的理论模型第36页，共88页，星期日，2025年，2月5日3.扩散-碰撞-粘合机制（Diffusion-Collision-AdhesionModel）

??该模型认为蛋白质的折叠起始于伸展肽链上的几个位点，在这些位点上生成不稳定的二级结构单元或者疏水簇，主要依靠局部序列的近程或中程（3-4个残基）相互作用来维系。它们以非特异性布朗运动的方式扩散、碰撞、相互黏附，导致大的结构生成并因此而增加了稳定性。进一步的碰撞形成具有疏水核心和二级结构的类熔球态中间体的球状结构。球形中间体调整为致密的、无活性的类似天然结构的高度有序熔球态结构。最后无活性的高度有序熔球态转变为完整的有活力的天然态。折叠机制的理论模型第37页，共88页，星期日，2025年，2月5日4.成核-凝聚-生长模型（Nuclear-Condensation-GrowthModel）

??根据这种模型，肽链中的某一区域可以形成“折叠晶核”，以它们为核心，整个肽链继续折叠进而获得天然构象。所谓“晶核”实际上是由一些特殊的氨基酸残基形成的类似于天然态相互作用的网络结构，这些残基间不是以非特异的疏水作用维系的，而是由特异的相互作用使这些残基形成了紧密堆积。晶核的形成是折叠起始阶段限速步骤。折叠机制的理论模型第38页，共88页，星期日，2025年，2月5日5.拼版模型（Jig-SawPuzzleModel）

??此模型的中心思想就是多肽链可以沿多条不同的途径进行折叠,在沿每条途径折叠的过程中都是天然结构越来越多,最终都能形成天然构象,而且沿每条途径的折叠速度都较快,与单一途径折叠方式相比,