氧化苏木素结构修饰化合物的合成与性能研究.docxVIP

氧化苏木素结构修饰化合物的合成与性能研究

一、绪论

1.1研究背景与意义

随着人类生活和工作环境的恶化、各种有毒化学物质的出现以及人类生活压力的增大，癌症已成为一种常见的、对人类生命具有严重威胁的疾病。据世界卫生组织统计，全球每年新增癌症患者约1000万，每年有600-700万人死于癌症，且癌症的患病率和死亡率呈逐年上升趋势。在中国，2020年新发病例数和死亡病例数分别高达457万例和300万例，预计到2040年，全球新增癌症病例将达到2840万例，较2020年上升47%，发展程度较低或中等的国家病例增幅更为显著。癌症的治疗已成为亟待解决的全球性问题，寻找和研究疗效高、毒副作用低且耐药性小的抗癌新药，已成为国际上抗肿瘤药物的研究热点。

苏木（CaesalpiniasappanL.）是豆科云实属植物的干燥心材，作为传统中药，具有行血祛瘀，消肿止痛等功效。通过醇提法和水提法从苏木心材中可提取出多种具有药效性的酚类物质，包括巴西苏木素类、原苏木素类、高异黄酮类及其衍生物以及查尔酮类等。这些物质具有广泛的药理和生物活性，如抗肿瘤活性、抗菌消炎作用、抗动脉粥样硬化作用以及抗心脏移植排斥反应作用等。

氧化苏木素是由苏木素氧化而来，苏木素来源于苏木科采木属的多年生乔木植物洋苏木树。氧化苏木素在原型状态下就已具有明显的抗耐药肿瘤活性，可作为一种新型的拓扑酶抑制剂先导化合物。对氧化苏木素进行结构修饰，设计合成一系列新的化合物，有望获得具有更高抗癌活性和更低毒副作用的药物，为癌症治疗提供新的选择。因此，本研究具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

1.2国内外研究现状

1.2.1苏木有效成分的提取分离与结构分析

从苏木心材中提取有效成分的方法主要有醇提、水提等。常用的提取工艺为苏木心材经破碎、粉碎后，采用浸取法进行提取，再经过浓缩、结晶、过滤、干燥等步骤得到提取物。其中，固液萃取粒径一般以1-2mm为最佳，溶剂多选择去离子水，因其对苏木素溶解度大，且为惰性液体，不会破坏苏木素分子结构，还可避免混入其他醇溶性或油溶性物质，缺点是浓缩过程能耗较高。

研究表明，苏木心材中的主要成分包括巴西苏木素（BraziLin），约占干木的2%，此外还含苏木酚等。巴西苏木素属于高异黄酮类化合物的衍生物，分子式为C_{16}H_{14}O_{5}，其结构中包含苯丙二氢吡喃环。通过多种柱色谱技术，如硅胶柱色谱、葡聚糖凝胶柱色谱、聚酰胺柱色谱和大孔树脂柱色谱等，可对提取物进行进一步分离纯化，从而得到纯度较高的有效成分。利用核磁共振（NMR）、质谱（MS）等波谱分析技术，能够准确鉴定这些成分的结构。

1.2.2苏木提取物的药理活性及抗肿瘤机理研究进展

苏木提取物具有多种药理活性，其中抗肿瘤活性备受关注。研究发现，苏木水提物对HL-60（人早幼粒白血病细胞株）有较强的细胞毒作用，醇提物对人体肿瘤细胞HCT-8、KB、A2780有明显的抑制作用，能直接作用于肿瘤细胞，诱导细胞凋亡，抑制癌细胞的增殖，且呈一定的浓度依赖关系。苏木提取物还能诱导人类慢性髓性白血病K562细胞凋亡，抑制癌细胞增殖。

在抗肿瘤作用机制方面，苏木提取物可能通过多种途径发挥作用。其一，抑制肿瘤细胞增殖，通过影响肿瘤细胞的周期调控蛋白，使肿瘤细胞阻滞在特定的细胞周期，从而抑制其增殖；其二，诱导肿瘤细胞凋亡，激活细胞内的凋亡信号通路，如caspase级联反应等；其三，抑制肿瘤细胞侵袭与转移，降低肿瘤细胞的迁移能力和侵袭能力，减少肿瘤的转移；其四，诱导肿瘤细胞自噬，通过调节自噬相关蛋白的表达，影响肿瘤细胞的自噬过程；其五，抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤生长。

1.2.3苏木素类化合物的化学合成研究进展

对于苏木素类化合物的化学合成，国内外已有相关研究。早期的合成方法存在一些问题，如以含量很少的天然产物为原料的半合成路线，合成步骤较长，个别反应不易进行，试剂昂贵且毒性较大。近年来，研究人员致力于开发更高效的合成路线。如以3,4-二甲氧基苄醇为初始原料，通过一系列反应，包括甲磺酰化反应、亲核取代反应、氢化铝锂还原反应、LipasePS酶催化的去对称化反应、Mitsunobu反应、戴斯-马丁氧化反应以及在酸性条件下发生一锅法Prins/Friedel-Crafts串联反应等来合成天然产物(+)-Brazilin，该方法使用试剂均为常规化学试剂，反应条件温和，操作简单，速率相对较快，反应副产物较少，使合成步骤大大缩短，从而在很大程度上降低了合成成本。还有以式1化合物3,4-二甲氧基苄醇为初始原料，通过多步反应合成巴西苏木素类天然产物brazilane，该方法旨在解决合成