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吉非罗齐合成方法

一、吉非罗齐合成的基础化学原理

吉非罗齐（Gemfibrozil）作为贝特类调血脂药物，其化学名称为2,2-二甲基-5-(2,5-二甲苯基氧基)戊酸（分子式C??H??O?），核心结构由芳香醚键（2,5-二甲苯氧基）与支链羧酸（2,2-二甲基戊酸）两部分构成。合成的关键在于高效构建芳香醚键，并精准引入支链羧酸基团。其反应原理主要涉及亲核取代（形成醚键）、烷基化（延长碳链）及水解酸化（生成羧酸）三类基本有机反应，需通过控制反应条件（如溶剂、温度、催化剂）降低副反应，提高目标产物收率与纯度。

二、经典合成路线解析

目前主流的吉非罗齐合成路线以2,5-二甲基苯酚为起始原料，通过“醚化-烷基化-水解”三步法完成，具体步骤如下：

1、第一步：2,5-二甲基苯氧基氯丙烷的制备（醚化反应）

（1）反应原理：2,5-二甲基苯酚（含酚羟基，-OH）作为亲核试剂，与1-溴-3-氯丙烷（BrCH?CH?CH?Cl）发生亲核取代反应，酚羟基的氧原子进攻溴代烷的α-碳（带部分正电荷），溴离子（Br?）作为离去基团脱离，生成2,5-二甲基苯氧基氯丙烷（C?H?(CH?)?OCH?CH?CH?Cl）。

（2）操作要点：将2,5-二甲基苯酚（1.0mol）与无水碳酸钾（1.2mol）加入丙酮（200mL）中，搅拌至混合均匀后，缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷（1.1mol），控制滴加速度使体系温度不超过40℃。滴加完成后升温至55-60℃回流反应8-10小时（通过薄层色谱TLC监测反应终点，原料点消失即为反应完成）。反应结束后过滤除去碳酸钾固体，滤液减压蒸馏回收丙酮，剩余油状物用去离子水（100mL）洗涤2次，分液后得到粗品，经减压蒸馏（收集130-135℃/2kPa馏分）纯化，收率约80-85%。

2、第二步：2,2-二甲基-5-(2,5-二甲苯基氧基)戊腈的制备（烷基化反应）

（1）反应原理：上一步得到的2,5-二甲基苯氧基氯丙烷（含氯原子，-Cl）与2-甲基丙腈（(CH?)?CHCN）在强碱作用下发生烷基化反应。2-甲基丙腈的α-碳（与氰基相连的碳）在强碱（如叔丁醇钾）作用下脱去质子，生成碳负离子（(CH?)?C?CN），该碳负离子进攻氯代烷的α-碳，氯离子（Cl?）作为离去基团脱离，形成新的碳碳键，生成目标中间体。

（2）操作要点：将2-甲基丙腈（1.0mol）加入四氢呋喃（THF，150mL）中，冰浴冷却至0-5℃，分批加入叔丁醇钾（1.1mol），搅拌30分钟使碳负离子充分生成。随后缓慢滴加2,5-二甲基苯氧基氯丙烷（0.9mol）的THF溶液（50mL），滴加过程中保持温度≤10℃，滴加完成后升温至25-30℃反应4-6小时（TLC监测原料点消失）。反应结束后加入饱和氯化铵溶液（100mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（100mL×2）萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂，粗品用石油醚（60-90℃）重结晶，得到白色固体，收率约75-80%。

3、第三步：吉非罗齐的制备（水解酸化反应）

（1）反应原理：腈基（-CN）在强酸或强碱条件下可水解为羧酸（-COOH）。本步骤采用氢氧化钠水溶液水解，腈基先转化为酰胺中间体（-CONH?），进一步水解生成羧酸盐（-COONa），最后用盐酸酸化得到羧酸。

（2）操作要点：将上一步得到的戊腈中间体（0.8mol）加入氢氧化钠溶液（2mol/L，200mL）中，加入乙醇（50mL）作为助溶剂，升温至90-95℃回流反应6-8小时（通过pH试纸监测，反应液pH稳定在12以上且不再变化时视为水解完全）。反应结束后冷却至室温，用盐酸（3mol/L）调节pH至2-3，析出白色固体。过滤收集固体，用去离子水洗涤至中性，干燥后得到粗品。粗品用乙醇-水（体积比3:1）重结晶，得到白色结晶性粉末，收率约85-90%，纯度≥98%（HPLC检测）。

三、关键步骤工艺优化策略

合成过程中，醚化、烷基化及水解步骤均可能因副反应（如酚羟基氧化、多烷基化、腈基水解不完全）导致收率下降或杂质增加，需针对性优化：

1、醚化反应优化

（1）溶剂选择：丙酮为常规溶剂，但极性较低时反应速率较慢。实验表明，改用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂（介电常数36.7，高于丙酮的20.7），可提高酚氧负离子的溶解度，反应时间可缩短至6-8小时，收率提升至88%以上。

（2）缚酸剂调整：原工艺使用碳酸钾（K?CO?）中和反应生成的HBr，但碳酸钾碱性较弱（pKa约10.3）。改用碳酸氢钾（KHCO?，pKa约10.2）或碳酸钠（Na?CO?，pKa约11.7）时，需注意控制pH，避免酚羟基过度离解导致副产物（如二聚醚）生成。建议优先选择无水碳酸钾，并在反应前干燥溶剂（如用分子筛处理丙酮），减少水分对亲核取代反应的抑制。

2、烷