抗肿瘤化合物OS-5671的药代动力学和组织分布研究.pdfVIP

摘要

背景：人类表皮生长因子受体HER2（HumanEpidermalGrowthFactor

Receptor2，也称为ERBB2）突变见于约4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

大多数突变（90%）发生在外显子20框架内的插入突变，导致PI3K-AKT和

RAS/MAPK通路的下游激活。目前针对HER220外显子A775-G776insYVMA

尚未有批准的小分子药物，北京赛特明强医药科技有限公司通过人工智能设计出

靶向HER2的化合物OS-5671和OS-5467，并由化学合成研究员进行路线优化，

自主研发合成目标产物，终产物经过液相色谱定量、质谱定性、核磁确证结构为

目标靶向化合物。随后在分子模型、细胞模型、BALB/C-Nude裸鼠荷瘤模型等

研究中，两个化合物均呈现很好的生物活性。

目的：本研究在体外药效和荷瘤模型的实验结果基础上继续探索OS-5467和

OS-5671的药代动力学特征，并根据药代动力学参数筛选出生物利用度较高的化

合物来检测它在大鼠体内的组织分布以及排泄特征。实验的结果有助于优化药物

剂量、预测临床反应、筛选出最有潜力的药物；同时也为临床实验设计提供指导，

确保研究的顺利进行。

方法：通过口服灌胃及静脉注射分别给予大鼠10mg/kg和3mg/kg的目标

化合物。静脉注射于0h（给药前30min内）、0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、

4h、7h和24h采集全血，口服于0h（给药前30min内）、0.25h、0.5h、1h、

2h、4h、7h和24h采集全血，测定药物在大鼠体内的药代动力学参数。根据

药代动力学参数的特征和生物利用度的结果，筛选出生物利用度高的化合物作为

优选新药。为了确定优选新药的组织分布特征，通过口服灌胃给予大鼠30mg/kg

的药物，在吸收相30min、分布相2h和消除相24h来测定药物在大鼠的心、

肝、脾、肺、肾、胃、十二指肠、直肠、脂肪、脑组织、脑脊液等13个组织器

官中的药物分布浓度。除此之外，为了探索药物在体内的排泄特征，本研究在0

~7h、7~24h、24~48h、48~72h、72~96h时间段采集大鼠的尿液和粪便，

检测药物在其中的浓度来获得药物的排泄特征和计算药物的排泄率。所有的项目

检测之前，样品分析方法必须经过验证或部分验证，以保证数据可靠。

结果：大鼠口服给药10mg/kg的OS-5467后的主要药代动力学参数为：Cmax

=21ng/mL；Tmax=0.5h；T1/2=6.15h；AUClast=137h·ng/mL；AUCInf=145

h·ng/mL；MRT=7.33h；F=6.93%。大鼠静脉注射3mg/kg的OS-5467后的主

要药代动力学参数为：Cmax=311ng/mL；Tmax=0.08h；T1/2=5.05h；AUClast=

615h·ng/mL；AUCInf=629h·ng/mL；MRT=4.274h；CL=80.6mL/h/kg；Vd=

35.3L/kg。大鼠口服给药10mg/kg的OS-5671后的主要药代动力学参数为：Cmax

=138ng/mL；T=2.667h；T=3.85h；AUC=1263h·ng/mL；AUC=1280

max1/2lastInf

h·ng/mL；MRT=5.93h；F=32.2%。大鼠静脉注射3mg/kg的OS-5671后的主

要药代动力学参数为：Cmax=609ng/mL；Tmax=0.083h；T1/2=3.49h；AUClast=

1187h·ng/mL；AUCInf=1193h·ng/mL；MRT=3.2