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《儿童激素耐药型肾病综合征基因检测及其管理临床实践指南（2025）解读》

一、引言

儿童肾病综合征（NS）是儿科常见的肾脏疾病，其中约10%-20%对糖皮质激素治疗不敏感，发展为激素耐药型肾病综合征（SRNS）。SRNS患儿预后较差，易进展为终末期肾病（ESRD），给家庭和社会带来沉重负担。

《儿童激素耐药型肾病综合征基因检测及其管理临床实践指南（2025）》的发布，为临床医生提供了基于必威体育精装版证据的规范化诊疗路径，尤其在基因检测和精准治疗方面提出了明确建议。本解读将系统梳理该指南的核心内容，帮助临床工作者更好地理解和应用。

二、SRNS的定义与流行病学

2.1定义与诊断标准

激素耐药型肾病综合征指：

-足量糖皮质激素治疗4-8周后，尿蛋白仍未转阴

-或在减量过程中复发，需依赖免疫抑制剂维持缓解

指南强调，确诊SRNS前需排除：

-感染（尤其是乙肝、结核）

-肾静脉血栓

-药物依从性差

-先天性/遗传性代谢疾病

2.2流行病学特征

-儿童NS年发病率约2-7/10万

-SRNS约占儿童NS的10%-20%

-原发性SRNS中，约30%-50%与单基因遗传相关

-遗传型SRNS更易早期进展为ESRD

三、SRNS的遗传背景与发病机制

3.1遗传方式

SRNS的遗传方式多样：

-常染色体隐性遗传：最常见，如NPHS1、NPHS2基因突变

-常染色体显性遗传：如ACTN4、TRPC6基因突变

-X连锁遗传：如COL4A5基因突变(Alport综合征)

-线粒体遗传：较少见

3.2关键致病基因与功能

基因遗传方式编码蛋白主要功能临床特点

NPHS1ARNephrin足细胞裂隙膜结构蛋白常表现为先天性NS

NPHS2ARPodocin足细胞裂隙膜信号蛋白最常见的儿童SRNS基因

ACTN4ADα-actinin-4足细胞骨架蛋白可伴肾功能缓慢下降

TRPC6ADTRPC6通道足细胞钙离子通道常表现为快速进展性肾病

COL4A5X-linkedα5(IV)胶原肾小球基底膜结构Alport综合征，可伴听力视力异常

3.3发病机制

SRNS的共同病理基础是足细胞损伤。无论何种基因突变，最终都会导致：

-足细胞结构异常

-裂隙膜破坏

-肾小球滤过屏障功能受损

-大量蛋白尿漏出

四、基因检测策略与时机

4.1推荐进行基因检测的指征

指南明确了以下情况应考虑基因检测：

1.?临床特征提示遗传病因：

-起病年龄早（6个月）

-家族史阳性

-临床表现特殊（如伴听力/视力异常）

2.?激素耐药或依赖：

-标准激素治疗4-8周无应答

-频繁复发需长期免疫抑制

3.?病理类型提示：

-电镜显示典型足细胞损伤

-肾小球基底膜异常

4.?治疗决策需要：

-考虑使用特定靶向药物前

-评估肾移植风险

4.2检测时机

指南建议：

-在确诊SRNS后尽早进行基因检测

-理想窗口：激素治疗失败后2-4周内

-早期明确病因可避免不必要的免疫抑制治疗

4.3检测方法选择

1.?首选方法：

-肾病相关基因panel（约20-40个基因）

-兼顾敏感性和经济性

2.?二线方法：

-全外显子测序：panel阴性但高度怀疑遗传病因

-全基因组测序：考虑非编码区变异时

3.?特殊情况：

-线粒体DNA测序：考虑线粒体疾病时

-拷贝数变异分析：常规测序阴性时

五、检测结果解读与报告

5.1变异分类标准

指南采用ACMG/AMP2015标准，将变异分为五类：

-致病性（P）

-可能致病性（LP）

-意义未明（VUS）

-可能良性（LB）

-良性（B）

5.2报告内容要求

基因检测报告应包含：

-检测方法与覆盖范围

-检测到的所有相关变异及分类

-基因型-表型相关性分析

-遗传咨询建议

-进一步检测建议

5.3特殊情况处理

-VUS处理：避免基于单一VUS改变临床决策

-嵌合体：需注明嵌合比例及临床意义

-新发变异：需通过家系验证确认

六、基于基因型的管理策略

6.1总体管理原则

-明确遗传病因后，应调整治疗目标

-对部分明确单基因病因的SRNS，可减少或停用免疫抑制剂

-重点转向肾保护、并发症预防和遗传咨询

6.2常见基因型的临床管理

6.2.1NPHS2基因突变

-特点：最常见的儿童SRNS病因

-治疗建议：

-不推荐长期大剂量免疫抑制

-可尝试中等剂量CNI（如他克莫司）6-12个月

-效果不佳即停用，转为支持治疗

6.2.2NPHS1基因突变

-特点：常表现为先天性NS，预后差

-治疗建议：

-免疫抑制治疗通常无效

-重点是早期肾替代治疗准备

-考虑预防性单侧肾切除降低蛋白尿