探析川芎嗪等四成分对ANGⅡ诱导大鼠VAF增殖及胶原蛋白表达的调控机制.docxVIP

探析川芎嗪等四成分对ANGⅡ诱导大鼠VAF增殖及胶原蛋白表达的调控机制

一、引言

1.1研究背景与意义

血管疾病严重威胁人类健康，是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。《中国心血管病报告2018》指出，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，推算心血管病现患人数2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，肺原性心脏病500万，心力衰竭450万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，高血压2.45亿。每年死于心血管病的人数高达400万以上，占总死亡原因的40%以上。而且，近年来心脑血管疾病发病年轻化的趋势愈发明显，国家心血管病中心主任、中国工程院院士胡盛寿在相关发布会上明确表示，抛开一些猝死的个案不谈，在急性心肌梗死、脑卒中发病患者的调查中，发现他们首次发病的年龄有下降的趋势。这与居民生活方式的转变密切相关，如饮食上粗粮摄入减少、油脂摄入增多，运动不足，工作相关体力活动水平下降，久坐比例升高，以及年轻人面临的心理压力和睡眠不足等问题。

血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）作为肾素-血管紧张素系统（RAS）的主要效应肽，在血管疾病的发生发展中扮演着关键角色。它具有强烈的缩血管作用，可使血压升高，增加心脏后负荷，导致心肌肥厚和血管重塑。ANGⅡ还能促进炎症反应、氧化应激以及细胞增殖和迁移。研究表明，ANGⅡ可以刺激血管平滑肌细胞（VSMCs）和血管外膜成纤维细胞（VAF）的增殖，促使细胞外基质（ECM）合成和分泌增加，进而引起血管壁增厚、变硬，管腔狭窄，最终导致血管功能障碍。当血管受损时，ANGⅡ水平会显著升高，进一步加剧血管损伤和疾病的发展。例如在动脉粥样硬化的进程中，ANGⅡ不仅能诱导VSMCs增殖和迁移，促使脂质沉积，还能促进炎症细胞浸润，加速斑块的形成和发展。

VAF是血管外膜的主要细胞成分，以往被认为是血管的“被动旁观者”，但越来越多的研究表明，VAF在血管损伤后的修复和血管重塑过程中发挥着积极且重要的作用。在病理状态下，如受到ANGⅡ刺激时，VAF会发生表型转化，从静止状态转变为激活状态，获得增殖和迁移能力。激活的VAF会分泌大量的胶原蛋白等细胞外基质成分，导致血管外膜纤维化，影响血管的正常结构和功能。血管外膜纤维化会限制血管的舒张和收缩，增加血管僵硬度，还可能影响血管的营养供应和神经调节，进一步加重血管病变。VAF还能通过分泌多种细胞因子和生长因子，与血管其他细胞成分相互作用，调节血管的炎症反应和修复过程。

目前，临床上针对血管疾病的治疗主要包括药物治疗、介入治疗和手术治疗等。药物治疗方面，虽然有多种药物可供选择，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂等，但这些药物在治疗过程中往往存在一定的局限性和副作用。ACEI可能会引起干咳、血管性水肿等不良反应，部分患者难以耐受；ARB虽然耐受性较好，但长期使用可能会出现低血压、高血钾等问题。而且，这些药物大多只能针对单一靶点进行治疗，对于复杂的血管疾病，难以从多个环节进行全面干预。因此，寻找安全有效的新型治疗药物或方法，成为当前血管疾病研究领域的重要任务。

中医药在心血管疾病的治疗中具有悠久的历史和丰富的经验，且中药多成分、多靶点的作用特点，使其在治疗复杂疾病方面展现出独特的优势。川芎嗪、葛根素、丹参酮ⅡA、丹皮酚作为传统活血化瘀中药的有效成分，已被证实具有多种心血管保护作用。川芎嗪能够扩张血管、降低血液黏稠度、抑制血小板聚集，从而改善血液循环。研究发现，川芎嗪可以抑制ANGⅡ诱导的大鼠VSMCs增殖，其作用机制可能与调节细胞周期相关蛋白的表达有关。葛根素具有抗氧化、抗炎、舒张血管等作用，能够减轻心肌缺血-再灌注损伤。有研究表明，葛根素对凝血酶诱导的血管平滑肌细胞增殖有明显的抑制作用。丹参酮ⅡA具有抗动脉粥样硬化、抗氧化、抑制细胞增殖等多种药理活性。李新荣等人的研究显示，丹参酮ⅡA对大鼠血管平滑肌细胞的增殖有一定的抑制作用。丹皮酚具有抗炎、抗氧化、舒张血管等作用，可用于治疗心血管疾病。戴敏等人的研究发现，丹皮酚对动脉粥样硬化家兔血管平滑肌细胞增殖有抑制作用。然而，目前对于这4种成分对ANGⅡ诱导的VAF增殖及胶原蛋白表达的影响及其作用机制的研究还相对较少，深入探讨它们的作用机制，对于揭示中医药防治血管疾病的分子机制，开发新型的心血管疾病治疗药物具有重要的理论和实践意义。

1.2研究目的与方法

本研究旨在深入探究川芎嗪、葛根素、丹参酮ⅡA、丹皮酚这4种活血化瘀中药有效成分对ANGⅡ诱导的大鼠VAF增殖及胶原蛋白表达的影响，揭示其潜在的作用机制，为中医药