成纤维细胞生长因子对软骨细胞中长链非编码RNA Malat1的调控机制与影响探究.docxVIP

成纤维细胞生长因子对软骨细胞中长链非编码RNAMalat1的调控机制与影响探究

一、引言

1.1研究背景与意义

骨骼的生长发育是一个复杂且有序的生理过程，对维持人体正常的生理功能和形态结构至关重要。在这一过程中，软骨内成骨发挥着核心作用，尤其是在长骨的发育过程中，间充质细胞首先分化形成软骨雏形，随后软骨细胞经历增殖、肥大、凋亡等一系列变化，软骨逐渐被骨组织替代，最终完成骨骼的发育。长骨的生长主要依靠骺软骨的不断增殖与骨化，在儿童青少年时期，骺软骨活跃，使得长骨不断加长，直至17-20岁左右，骺软骨停止增长并骨化，长骨不再生长。如股骨、肱骨等长骨的发育，均遵循软骨内成骨这一方式。

成纤维细胞生长因子（FibroblastGrowthFactor，FGF）家族在骨骼生长发育以及软骨内成骨过程中扮演着不可或缺的角色。FGF家族由18个包含β-trefoil同源结构域的多肽构成，分为5个旁分泌亚家族和1个内分泌亚家族。旁分泌亚家族在胚胎发育过程中调控多个重要事件，内分泌亚家族成员（FGF19、FGF21和FGF23）则是机体调节胆汁酸、脂质、葡萄糖、维生素D和矿物质离子稳态的重要激素，同时也是治疗一系列代谢性疾病的重要靶点。FGF通过结合并二聚化单次跨膜型FGF受体酪氨酸激酶（FGFR1-3的b和c亚型以及FGFR4）来发挥其对生命活动的调控功能。在骨骼发育中，FGF信号通路参与调节软骨细胞的增殖、分化和凋亡等过程。例如，FGF可促进软骨细胞的增殖，维持软骨细胞的表型稳定，对软骨内成骨的正常进行具有关键意义。若FGF信号通路出现异常，可能导致骨骼发育异常，如侏儒症等疾病，患者表现为身材矮小、四肢短小等症状，这与FGF信号通路对骨骼生长发育的调控失常密切相关。

长链非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸且不翻译成蛋白质的转录本，近年来研究发现其在骨骼发育和软骨内成骨中也具有重要调控作用。Malat1（metastasis-associatedlungadenocarcinomatranscript1），即肺腺癌转移相关转录子1，是一种高度保守的核内长链非编码RNA。尽管最初对Malat1的研究主要集中在癌症转移领域，但其在骨骼系统中的功能也逐渐受到关注。在破骨细胞生成过程中，研究发现Malat1的表达会发生变化，这暗示着其可能参与骨代谢的调节。在骨关节炎患者的滑膜中，Malat1表达上调，且与滑膜细胞的增殖和凋亡相关，进一步表明其在关节疾病中的潜在作用。然而，目前关于Malat1在软骨细胞中的功能及机制研究相对较少，尤其是其与FGF在软骨内成骨过程中的相互作用关系尚不明确。

深入研究FGF对长链非编码RNAMalat1在软骨细胞中的影响，对于我们全面理解软骨发育以及软骨内成骨的分子机制具有重要意义。这不仅有助于揭示骨骼生长发育的奥秘，还能为相关骨骼疾病的发病机制研究提供新的视角。从临床应用角度来看，明确FGF与Malat1在软骨细胞中的作用关系，可能为开发针对骨骼发育异常疾病和软骨损伤相关疾病的新型治疗策略提供理论依据，为患者带来新的治疗希望。例如，通过调节FGF-Malat1信号轴，有可能实现对软骨细胞功能的精准调控，从而促进软骨修复和再生，改善患者的病情。

1.2国内外研究现状

在成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路的研究方面，国外起步较早，对其在胚胎发育、细胞增殖分化等过程中的作用机制进行了深入探索。例如，早在20世纪80年代，就有研究发现FGF能够促进中胚层细胞的生长和分化。后续研究进一步揭示了FGF家族不同成员的功能差异，以及它们通过与FGFR结合激活下游RAS-MAPK、PI3K-AKT等多条信号通路来调控细胞活动。在骨骼发育领域，国外学者利用基因敲除小鼠模型，深入研究了FGF信号通路对软骨细胞增殖、分化和凋亡的影响，发现FGF信号通路的异常会导致多种骨骼发育畸形。国内在FGF信号通路研究方面也取得了显著进展，温州医科大学李校堃/陈高帜团队在2023年揭示了Klotho蛋白和HS作为共受体协同介导内分泌FGF结合FGFR形成不对称1:2FGF–FGFR二聚体从而激活下游信号通路的分子机制，这一成果为糖尿病、慢性肾病等代谢性疾病的药物研发提供了重要的结构信息，丰富了FGF调控信号的理论认知。

关于长链非编码RNAMalat1的研究，起初主要集中在癌症领域。2018年，中科院大连化物所朴海龙研究员带领的团队与美国