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乳腺癌靶向治疗指南

乳腺癌靶向治疗概述

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，传统的治疗方法如手术、化疗、放疗等在乳腺癌的治疗中发挥了重要作用，但也存在一定的局限性。靶向治疗作为一种新兴的治疗手段，为乳腺癌患者带来了新的希望。靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内后会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

常见的乳腺癌靶向治疗靶点及药物

人表皮生长因子受体2（HER-2）

HER-2是一种原癌基因，在20%-30%的乳腺癌患者中存在过表达。HER-2过表达的乳腺癌通常具有较高的侵袭性和较差的预后。

-曲妥珠单抗：是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的细胞外部位。多项临床试验表明，曲妥珠单抗联合化疗可显著提高HER-2阳性早期乳腺癌患者的无病生存期和总生存期。在辅助治疗中，曲妥珠单抗一般需要使用1年。常见的不良反应包括心脏毒性，表现为左心室射血分数下降，因此在使用过程中需要密切监测心脏功能。

-帕妥珠单抗：也是针对HER-2的单克隆抗体，它与曲妥珠单抗作用于HER-2受体的不同位点，二者联合使用具有协同增效作用。在新辅助治疗和晚期乳腺癌治疗中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗方案显示出了良好的疗效。其不良反应相对较轻，主要为腹泻、脱发、中性粒细胞减少等。

-恩美曲妥珠单抗（T-DM1）：是一种抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗与细胞毒性药物美登素衍生物DM1通过可裂解的连接子偶联而成。T-DM1既能发挥曲妥珠单抗的靶向作用，又能将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞内。对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1显示出了较好的疗效和安全性。不良反应主要包括血小板减少、肝功能异常等。

激素受体

激素受体阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，内分泌治疗是该类型乳腺癌的重要治疗手段，其中也涉及一些靶向治疗药物。

-CDK4/6抑制剂：细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）在细胞周期调控中起着关键作用。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK4/6的活性，阻止细胞从G1期进入S期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。目前临床上常用的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利。多项临床试验证实，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著延长激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期。常见不良反应包括中性粒细胞减少、乏力、恶心等。

-PI3K抑制剂：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路在乳腺癌的发生、发展和转移中起着重要作用。在激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者中，部分患者存在PIK3CA基因突变，导致PI3K信号通路异常激活。阿培利司是一种选择性PI3Kα抑制剂，对于PIK3CA基因突变的激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者，阿培利司联合氟维司群可显著提高患者的无进展生存期。其不良反应主要包括高血糖、皮疹、腹泻等。

聚ADP-核糖聚合酶（PARP）

PARP是一种参与DNA损伤修复的酶。在BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者中，肿瘤细胞的DNA损伤修复主要依赖于PARP途径。PARP抑制剂通过抑制PARP的活性，使肿瘤细胞的DNA损伤无法得到有效修复，从而导致肿瘤细胞死亡。

-奥拉帕利：是一种口服的PARP抑制剂，已被批准用于治疗携带BRCA1/2基因突变的HER-2阴性转移性乳腺癌。在临床试验中，奥拉帕利单药治疗显示出了较好的疗效，且不良反应相对较轻，主要包括贫血、恶心、乏力等。

-他拉唑帕利：也是一种PARP抑制剂，与奥拉帕利相比，他拉唑帕利具有更强的PARP捕获能力。在BRCA1/2基因突变的HER-2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，他拉唑帕利单药治疗显著延长了患者的无进展生存期。其不良反应主要为血液学毒性，如贫血、中性粒细胞减少等。

乳腺癌靶向治疗的选择

早期乳腺癌

-HER-2阳性早期乳腺癌：对于HER-2阳性早期乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合化疗是标准的辅助治疗方案。对于高危患者，可考虑在曲妥珠单抗的基础上联合帕妥珠单抗进行新辅助治疗或辅助治疗。新辅助治疗后达到病理完全缓解的患者，可继续使用曲妥珠单抗进行辅助治疗；未达到病理完全缓解的患者，可考虑使用恩美曲妥珠单抗进行强化辅助治疗。

-激素受