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解析散发性结直肠癌中hMSH2与PTEN表达关联及临床意义

一、引言

1.1研究背景

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是全球范围内严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一。根据国际癌症研究机构（IARC）发布的全球癌症统计数据显示，在2020年，结直肠癌新发病例数达193万，死亡病例数约93.5万，分别位居全球癌症发病和死亡的第三位。其高发病率和高死亡率给患者家庭以及社会医疗资源带来了沉重的负担。

散发性结直肠癌在所有结直肠癌患者中占比约70%-80%，与遗传性结直肠癌相比，散发性结直肠癌没有明显的家族遗传倾向，其发病主要与环境因素以及个体基因的体细胞突变有关。尽管在过去几十年间，手术、化疗、放疗以及靶向治疗等手段取得了显著进展，但散发性结直肠癌患者的5年生存率仍然不理想，尤其是晚期患者，预后较差。这主要是因为散发性结直肠癌的发病机制极为复杂，涉及多基因、多步骤的过程，目前尚未被完全阐明。深入研究散发性结直肠癌的发病机制，对于提高早期诊断率、优化治疗策略以及改善患者预后具有重要的理论和临床意义。

hMSH2基因作为人类错配修复（MMR）系统中的关键成员，在维持基因组稳定性和DNA复制的忠实性方面发挥着核心作用。当DNA复制过程中出现碱基错配时，hMSH2能够识别错配位点，并与其他错配修复蛋白协同作用，启动修复程序，确保遗传信息准确无误地传递给子代细胞。一旦hMSH2基因发生突变或表达异常，错配修复功能就会受损，导致微卫星不稳定（MSI）现象出现。微卫星是基因组中广泛分布的短串联重复序列，在DNA复制时容易出现碱基插入或缺失错误，正常情况下MMR系统能够及时纠正这些错误，而hMSH2功能缺陷时，错误无法被有效修复，使得微卫星长度发生改变，即出现MSI。大量研究表明，MSI与多种肿瘤的发生密切相关，在散发性结直肠癌中，约15%的病例存在MSI现象，这部分患者具有独特的临床病理特征，如肿瘤多位于近端结肠、分化程度较低、预后相对较好但对氟尿嘧啶类化疗药物不敏感等。因此，hMSH2基因的异常表达在散发性结直肠癌的发生发展过程中扮演着重要角色。

PTEN基因是一种重要的抑癌基因，全称为磷酸酶及张力蛋白同源基因。PTEN基因编码的蛋白质具有双重特异性磷酸酶活性，能够通过多种途径抑制肿瘤的发生发展。在细胞内，PTEN主要通过对磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的去磷酸化作用，负向调控磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路。正常情况下，PTEN使PIP3去磷酸化生成磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2），从而抑制Akt的激活，进而抑制细胞的增殖、存活、迁移和侵袭等过程。当PTEN基因发生突变、缺失或表达下调时，PI3K/Akt信号通路被异常激活，导致细胞生长失控、凋亡受阻，促进肿瘤的形成和发展。在散发性结直肠癌中，PTEN基因的异常改变较为常见，其表达水平的降低与肿瘤的恶性程度、侵袭转移能力以及不良预后密切相关。

综上所述，hMSH2和PTEN基因分别在DNA修复和细胞增殖凋亡调控等关键生物学过程中发挥着不可或缺的作用，且均与散发性结直肠癌的发生发展紧密相连。然而，目前对于散发性结直肠癌中hMSH2与PTEN基因表达之间是否存在关联，以及这种关联对散发性结直肠癌发病机制的影响尚未明确。深入研究两者的相关性，有望为散发性结直肠癌的发病机制提供新的见解，为临床早期诊断、精准治疗和预后评估提供更有价值的理论依据和生物标志物。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究hMSH2与PTEN在散发性结直肠癌组织中的表达情况，精确分析二者之间的相关性，并进一步探讨它们与散发性结直肠癌发生发展、临床病理特征及预后之间的潜在关系。具体而言，通过检测散发性结直肠癌组织及癌旁正常组织中hMSH2和PTEN的表达水平，对比分析两组间的差异，明确这两个基因在散发性结直肠癌发生过程中的表达变化规律；运用统计学方法深入剖析hMSH2与PTEN表达水平之间的相关性，揭示二者在散发性结直肠癌发生发展机制中的内在联系；全面分析hMSH2和PTEN表达水平与散发性结直肠癌患者的年龄、性别、肿瘤部位、病理类型、分化程度、临床分期、淋巴结转移及远处转移等临床病理参数之间的关联，为临床评估病情及制定个性化治疗方案提供有力依据；通过对患者进行随访，研究hMSH2和PTEN表达水平与散发性结直肠癌患者预后的关系，寻找具有潜在价值的预后评估生物标志物。

本研究具有重要的理论意义和临床价值。从理论角度来看，深入研究hMSH2与PTEN在散发性结直肠癌中的表达相关性